Введение

По экспертным оценкам, ежегодно в РФ оИКМТ наблюдаются примерно у 700 тысяч пациентов. Некротическая форма рожи, флегмона, обширный абсцесс, тяжёлое течение фурункулёза, инфицированные хирургические раны, инфицированные язвы, а также невозможность перорального приема антибактериальных препаратов предполагают системную парентеральную антибактериальную терапию.

Наиболее актуальными патогенами при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей являются Staphylococcus aureus(включая метициллин-чувствительные и метициллин-резистентные штаммы) и Streptococcus pyogenes. Следует принять во внимание, что этиология оИКМТ может носить и полимикробный характер, включая грамотрицательных патогенов.

Возрастающая устойчивость возбудителей осложнённых инфекций кожи и мягких тканей к антибактериальным препаратам является глобальной проблемой. Эффективность лечения стафилококковых инфекций снижается вследствие широкого распространения в стационарах MRSA штаммов, которые устойчивы ко многим классам антибиотиков. Инфекции, вызванные MRSA, имеют большое медицинское и социальное значение, так как сопровождаются более высокой летальностью и требуют больших материальных затрат на лечение. В стационарах России доля MRSA в структуре возбудителей оИКМТ в последние годы постоянно увеличивается и в среднем составляет 65% (от 5 до 90%) [1].

С учётом редкого появления новых молекул антибиотиков в последние десятилетия, создание эффективных препаратов из этой группы является чрезвычайно актуальным. Именно таким событием является появление в России нового представителя цефалоспоринов – цефтаролина фосамила (Зинфоротм).

Цефтаролина фосамил (далее – цефтаролин) – это новый антибиотик широкого спектра действия, относящийся к классу цефалоспоринов и являющийся пролекарством, активный метаболит которого (цефтаролин) проявляет бактерицидную активность против грамположительных бактерий (в том числе MRSA), штаммов S. aureus с промежуточной чувствительностью к ванкомицину и резистентных к макролидам S. pyogenes, а также потенциальных грамотрицательных патогенов, включая Klebsiella pneumonia и Escherichia coli, не продуцирующих b-лактамазы расширенного спектра (БЛРС). Цефтаролин разработан для лечения пациентов с оИКМТ [2].

Широкая распространённость оИКМТ и большие затраты на их лечение обуславливают необходимость проведения фармакоэкономических исследований в данной области с целью оптимизации лекарственного обеспечения населения.

Целью настоящего исследования является сравнение нового препарата Зинфоро™ с уже использующимися в клинической практике альтернативными антимикробными средствами. При этом проведение фармакоэкономической оценки использования Зинфоро™ в лечении ИКМТ представляется особенно важным на основании имеющихся данных о возникновении резистентности у пациентов к другим антимикробным препаратам, используемым при лечении этого заболевания. Также стоит отметить, что проблема резистентности является не единственным важным моментом для проведения исследования. Имеющиеся на сегодняшний день альтернативные антимикробные средства, предназначенные для лечения взрослых пациентов, страдающих оИКМТ, имеют высокую вероятность развития побочных эффектов. Так, широко используемые в настоящее время в лечении оИКМТ ванкомицин и линезолид способны проявлять нефротоксическое действие, в то время как данный побочный эффект не характерен для цефтаролина [4]. Данные исследований показывают, что цефтаролин благодаря сочетанию анти-MRSA активности и активности в отношении грамотрицательных патогенов, может использоваться в монотерапии оИКМТ, в отличие от стандартных режимов комбинированной антибактериальной терапии [2]. Следовательно, внедрение в практику терапии оИКМТ новых высоко эффективных и безопасных антимикробных средств является актуальной задачей.

Цель исследования 

Проведение фармакоэкономической оценки использования лекарственных препаратов Зинфоро™ (МНН – цефтаролин), Эдицин™ (ванкомицин) и Зивокс™ (линезолид) у взрослых пациентов, страдающих оИКМТ.

Для достижения поставленной цели последовательно решались следующие задачи:

Анализ эффективности

На основании проведённого информационного поиска был выбран источник данных о сравнительной клинической эффективности для проведения фармакоэкономической оценки применения антибиотиков Зинфоро™, Эдицин™ и Зивокс™ для лечения взрослых пациентов, страдающих оИКМТ. В качестве источника данных о клинической эффективности был выбран мета-анализ рандомизированных контролируемых клинических исследований, выполненных контрактной исследовательской организацией Mapi Values в 2012 г. [4], т.к. он включает в себя оценку клинической эффективности Зинфоро™ и альтернативных препаратов для лечения оИКМТ. В рамках проведения анализа эффективности при лечении оИКМТ изучаемыми препараты группы антибиотиков, в качестве критерия эффективности использовали значения достижения клинического ответа на терапию (табл. 1). Данный критерий эффективности применения сравниваемых лекарственных средств был использован вследствие того, что в ходе информационного поиска не были обнаружены более значимые с точки зрения фармакоэкономического анализа показатели (например, добавленные годы жизни или добавленные годы жизни с оценкой их качества) [5, 6]. Результаты, характеризующие клинический ответ пациентов, страдающих оИКМТ, на проводимую терапию были проанализированы для таких популяций пациентов как ITT (intention-to-treat) и CE (clinically evaluable).

В рамках ITT-популяции соответствующие значения были получены для общей когорты пациентов, включённых в начальный протокол исследования. Из данного начального протокола в процессе исследования была сформирована СЕ-популяция (диагноз ИКМТ поставлен на основании клинических методов). В рамках настоящего фармакоэкономического исследования выбранные критерии эффективности были проанализированы для обеих указанных групп пациентов.

Таблица 1

Результаты анализа эффективности для препаратов сравнения при лечении оИКМТ [4]

На основании проведённого анализа эффективности можно предположить, что использование Зинфоро™ при лечении пациентов, страдающих оИКМТ, позволяет с большей степенью эффективности достичь клинического ответа на терапию по сравнению с использованием ванкомицина из расчёта на ITT-популяцию (различия статистически не достоверны). При этом результаты анализа указанных показателей в СЕ-популяции были сопоставимы по клинической эффективности и не имели статистически достоверных различий.

Методология исследования

В рамках исследования была проведена фармакоэкономическая оценка применения препарата Зинфоро™ по сравнению с использованием Эдицина™ и Зивокса™ для лечения взрослых пациентов, страдающих оИКМТ. На основании диапазонов длительности курса терапии приведённых в инструкциях по применению препаратов в качестве средней длительности лечения взяты для Зинфоро™ – 9 дней, для Эдицина™ – 10 дней и для Зивокса™ – 12 дней.

Как было отмечено выше, в качестве критерия эффективности использовали значения достижения клинического ответа на лечение из расчёта на одного пациента по данным мета-анализа Mapi Values 2012 г. [4].

Учтена частота достижения эффекта из расчёта для ITT-популяции и CE-популяции. Затем был проведён анализ прямых затрат с целью оценки итоговой стоимости терапии в сравниваемых группах лечения.

Следующим этапом исследования стало проведение анализа «затраты-эффективность» с учётом вышеуказанных критериев эффективности в рассматриваемых популяциях для сравниваемых альтернатив. Далее был выполнен анализ «влияния на бюджет» с использованием препаратов Зинфоро™, Эдицин™ и Зивокс™.

Далее был проведён однофакторный анализ чувствительности, для того, чтобы определить устойчивость результатов исследования к изменениям в цене препаратов.

Все указанные этапы исследования были выполнены при помощи разработанной фармакоэкономической модели с использованием программного обеспечения MS Excel.

Анализ затрат. В ходе проведения фармакоэкономического исследования в качестве источника информации об использовании ресурсов здравоохранения был использован Стандарт специализированной медицинской помощи при абсцессе, фурункуле, карбункуле кожи, утверждённый Министерством здравоохранения 30 января 2013 г. Данный Стандарт специализированной медицинской помощи при ИКМТ включает перечень услуг для диагностики и лечения пациентов, страдающих оИКМТ, а также данные о сопутствующей фармакотерапии.

Затраты на диагностику и лечение пациентов рассчитывались исходя из прейскуранта на платные медицинские услуги клиник Первого МГМУ имени И.М. Сеченова на 2013 год, опубликованного на официальном сайте университета [7]. Цены на Эдицин™ и Зивокс™ были взяты как средние с учётом существующих форм выпуска из «Государственного реестра предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включённые в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов» по состоянию на апрель 2013 г. [8]. В случае c Зинфоро™, использована планируемая к подаче на регистрацию цена препарата. В качестве цены на лекарства, используемые в сопутствующей терапии или для коррекции побочных эффектов, использованы зарегистрированные предельные отпускные цены, а для препаратов не входящих в перечень ЖВНЛС, использованы средневзвешенные цены розничной аптечной сети г. Москвы (http://www.clinvest.ru/admin/www.medlux.ru). Данный подход не отражается на ранжировании сравниваемых препаратов по показателю затратной эффективности, поскольку стоимость сопутствующей терапии и затрат на коррекцию конкретного побочного эффекта остаётся идентичной для сравниваемых терапевтических альтернатив.

Исходя из спектра активности сравниваемых препаратов и опыта клинических исследований моделировалась ситуация с использованием Эдицина™ и Зивокса™ в комбинации с антибиотиками, обладающими активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Т.к. частота использования различных схем в реальной российской практике неизвестна, то в соответствии с Российскими национальными рекомендациями по лечению хирургических инфекций кожи и мягких тканей в модели были использованы в качестве второго препарата оригинальные левофлоксацин и цефоперазон/сульбактам в равных пропорциях [1].

Кроме анализа затрат на диагностику, лечение, основную и сопутствующую фармакотерапию и лечебную диету итоговые значения стоимости терапии в сравниваемых группах были получены с учётом частоты возникновения побочных эффектов и затрат на их коррекцию. Данные о частоте возникновения побочных эффектов были получены из клинических исследований применения сравниваемых альтернативных препаратов вошедших в мета-анализ Mapi Values 2012 г. [4]. Стоит отметить, что расчёт затрат был выполнен из расчёта на одного пациента, страдающего оИКМТ. Таким образом, в результате проведённого анализа затрат были получены следующие результаты (табл. 2).

Таблица 2

Результаты анализа затрат при лечении оИКМТ из расчёта на одного пациента

На основании полученных результатов можно сделать вывод, что использование Зинфоро™ приводит к меньшим затратам на лечение пациентов, страдающих оИКМТ, по сравнению с использованием Эдицина™ и Зивокса™. Это объясняется, прежде всего тем, что затраты на сопутствующую фармакотерапию и коррекцию побочных эффектов в группе Зинфоро™ оказались меньше по сравнению с аналогичными затратами в группе Эдицина™ и Зивокса™. Это объясняется лучшим профилем безопасности Зинфоро™ по сравнению с последними двумя альтернативами, что, как следствие, приводит к меньшим затратам на коррекцию побочных эффектов, возникающих вследствие применения сравниваемых препаратов.

Отдельно следует отметить, что Зинфоро™, в сравнении с ванкомицином и линезолидом отличается значительно более низкой нефротоксичностью. Частота развития почечной недостаточности при терапии линезолидом может достигать 3,7%, а в случае ванкомицина – 7,3% [2]. При этом развитие данного побочного эффекта будет требовать значительных затрат на процедуру гемодиализа и негативно отражаться на экономической эффективности терапии данными препаратами.

Анализ «затраты-эффективность». В ходе проведения фармакоэкономического исследования был выполнен анализ «затраты-эффективность» из расчёта лечения одного пациента, страдающего оИКМТ.

Анализ «затраты-эффективность» был выполнен из расчёта для 2-х групп пациентов: ITT-популяция и СЕ-популяция. Поскольку временной горизонт не превышал одного года, дисконтирование затрат не проводилось. Коэффициент «затраты-эффективность» определяется по формуле [9]:

CER = Costs / Ef, где:

CER – коэффициент «затраты-эффективность»;

Costs – затраты на медицинскую технологию, руб.;

Ef – показатель эффективности медицинской технологии.

В ходе анализа «затраты-эффективность» для ITT-популяции при терапии о ИКМТ с использованием в качестве критерия эффективности значений достижения клинического ответа на лечение, из расчёта на одного пациента, были получены следующие результаты для сравниваемых альтернатив (табл. 3).

Таблица 3

Результаты анализа «затраты-эффективность» при лечении препаратами сравнения оИКМТ из расчёта на одного пациента (критерий эффективности – вероятность достижения клинического ответа на лечение; оцениваемая группа пациентов – ITT-популяция)

Данные результаты свидетельствуют, что Зинфоро™ является доминантной терапевтической альтернативой по сравнению с Эдицином™ и Зивоксом™.

В ходе анализа «затраты-эффективность» для СЕ-популяции при терапии о ИКМТ с использованием в качестве критерия эффективности значений достижения клинического ответа на лечение из расчёта на одного пациента были получены следующие результаты для сравниваемых альтернатив (табл. 4).

Таблица 4

Результаты анализа «затраты-эффективность» при лечении сравниваемыми препаратов оИКМТ из расчёта на одного пациента (критерий эффективности – вероятность достижения клинического ответа на лечение; оцениваемая группа пациентов – СЕ-популяция)

Таким образом, в группе Зинфоро™ вероятность достижения клинического ответа на лечение из расчёта на одного пациента, страдающего оИКМТ ниже, чем у других сравниваемых альтернатив. При этом итоговое значение коэффициента «затраты-эффективность» в группе Зинфоро™ характеризуется как наименьшее по сравнению с соответствующими значениями в группах Эдицина™ и Зивокса™.

Анализ «влияния на бюджет». Анализ «влияния на бюджет» был выполнен из расчёта лечения одного пациента, страдающего оИКМТ с использованием препаратов Зинфоро™, Эдицин™ и Зивокс™.

В результате проведённого анализа «влияния на бюджет» были получены следующие итоговые значения (табл. 5).

Таблица 5

Результаты анализа «влияния на бюджет» при лечении препаратами сравнения из расчёта на одного пациента, страдающего оИКМТ

На основании приведённых результатов анализа «влияния на бюджет» можно сделать вывод, что переход в лечении оИКМТ из расчёта на одного пациента с Эдицина™ на Зинфоро™ позволяет сэкономить 819 руб.; показатель упущенных возможностей (число пациентов, которых можно было бы дополнительно пролечить на сэкономленные средства при расчёте на 1 пациента) при этом составляет 0,01. Переход в лечении из расчёта на одного пациента с Зивокса™ на Зинфоро™ позволяет сэкономить 39 896 руб.; показатель упущенных возможностей при этом составляет 0,34.

Анализ чувствительности. Для того чтобы определить, будет ли использование Зинфоро™ столь же выгодным при другом соотношении цен на препараты, нами был проведён однофакторный анализ чувствительности (рис. 1). В качестве переменных величин были рассмотрены значения стоимости препаратов сравнения.

Рис. 1. Результаты анализа чувствительности

Анализ показал, что использование Зинфоро™ остаётся экономически предпочтительной терапевтической альтернативой в случае снижения цены Зивокса™ до 65%, снижения цены Эдицина™ до 3%, или повышения цены Зинфоро™ до 2%. Результаты анализа чувствительности (рис. 1) продемонстрировали относительную устойчивость выполненного фармакоэкономического анализа и стабильность полученных в результате анализа данных к изменениям в цене препаратов.

Таким образом, проведённый фармакоэкономический анализ дал следующие основные результаты:

Основные выводы