Введение

Сахарный диабет (СД) остаётся актуальной проблемой здравоохранения во всём мире. По данным Международной Федерации по диабету (IDF), в настоящее время этим заболеванием в мире страдает 366 млн. человек, а к 2030 г. эта цифра возрастёт до 552 млн., при этом 85-90% пациентов составляют больные СД 2 типа [1]. СД 2 типа является пятой среди ведущих причин смерти в мире [2], причём 80% пациентов умирают от сердечно-сосудистых заболеваний [3]. Актуальна эта проблема и для нашей страны, в которой по данным Российского регистра на 1 января 2012 г. было зарегистрировано более 3,5 млн. больных СД 2 типа [4].

Результаты исследования UKPDS убедительно продемонстрировали необходимость оптимального гликемического контроля у пациентов с СД 2 типа с целью профилактики развития и прогрессирования поздних осложнений СД: при снижении уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) всего на 1% было получено снижение риска развития инфаркта миокарда на 14%, поражения периферических сосудов на 43%, риска микрососудистых осложнений на 37%, смертности от СД на 21% [5]. Российская ассоциация эндокринологов разработала Консенсус сахароснижающей терапии СД 2 типа, предусматривающий индивидуальный подбор препаратов в зависимости от исходных уровней HbA1c [6]. При этом даются рекомендации по началу инсулинотерапии у пациентов, имеющих HbA1c>9,0%, при уровне HbA1c 7,6-9,0% также показано назначение инсулина в составе комбинаций. Обновлённый совместный Консенсус по ведению пациентов с СД 2 типа Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) с момента диагностики заболевания рекомендует снижение уровня HbA1c как можно ближе к целевым значениям при отсутствии гипогликемических состояний [7]. В дальнейшем по необходимости проводится интенсификация инсулинотерапии путём адекватного увеличения дозы и/или добавления прандиального инсулина (базально-болюсная терапия). Значение инсулинотерапии дополняется её позитивным влиянием на психоэмоциональное состояние больных, что в конечном итоге способствует достижению целей лечения – компенсации СД 2 типа [8].

К началу инсулинотерапии с аналогов инсулина отношение у различных клиницистов и тех, кто отвечает за возмещение стоимости этих препаратов, разное. Зачастую оно определяется экономическими параметрами, поскольку утилитарная стоимость (единица за единицу активности) у аналогов инсулина выше, чем у генно-инженерных инсулинов, во всех странах. В обзоре, посвящённом экономике применения аналогов инсулина, отмечается, что в Германии, Нидерландах и ряде других европейских стран имеются чёткие обоснования для использования этих препаратов, отвечающих критерию «стоимость/эффективность» за счёт быстрой нормализации углеводного обмена и поддержанию уровня HbA1c на целевых значениях [9]. Исследования, проведённые в нашей стране, также продемонстрировали экономические преимущества компенсации СД 2 типа инсулином гларгин в сравнении с генно-инженерным человеческим изофан-инсулином [10].

Выбор того или иного базального аналога инсулина для контроля СД 2 типа лежит на специалисте, который должен учесть не только клинические особенности у конкретного больного, но и различия в фармакокинетике препаратов, их дозировки и ценовые характеристики. В настоящее время в нашей стране активно применяются два базальных аналога инсулина – инсулин гларгин и инсулин детемир. Фармакодинамика у них одинаковая, но они различаются по фармакокинетике, что в конечном итоге может сказываться на дозе препарата и стоимости получаемого результата по компенсации заболевания [11]. В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что для одинаковой компенсации СД 2 типа необходимы бóльшие суточные дозы инсулина детемир в сравнении с инсулином гларгин, поэтому фармакоэкономических преимуществ первого даже при условии его более низкой утилитарной стоимости, по сравнению со вторым, нет.

Вместе с тем, существенный интерес представляет анализ реальной практики назначений базальных аналогов инсулина с определением стоимостных характеристик достижения эффекта, что, с учётом опыта применения инсулина гларгин и инсулина детемир в нашей стране, стало возможным осуществить в настоящее время.

Цель исследования

Целью исследования было ретроспективное фармакоэпидемиологическое изучение назначений инсулина гларгин и инсулина детемир при СД 2 типа в условиях реальной практики в течение года и клинико-экономическая экспертиза полученных данных.

Материалы и методы

В анализ были включены карты наблюдения в течение года от момента назначения базального аналога инсулина за 601 больным в 60 произвольно выбранных эндокринологических центрах (районных эндокринологических службах) в 37 городах Российской Федерации в 2010-2011 гг. Программа носила ретроспективный характер и была одобрена этическим комитетом. Конфиденциальность информации обеспечивалась отсутствием сведений о фамилии, имени, отчестве пациента, таким образом, данные невозможно было отождествить с конкретным лицом.

Критериями включения в анализ были:

Первичная эффективность оценивалась по динамике уровня HbA1c через 12 месяцев (± 1 месяц) после перевода пациентов с терапии ПСП (пероральные сахароснижающие препараты) на комбинированную инсулинотерапию (инсулин гларгин/инсулин детемир в комбинации с ПСП), по сравнению с исходным уровнем HbA1c.

Вторичная эффективность определялась:

Критериями компенсации (эффективности) СД 2 типа были выбраны: достижение уровня HbA1c<7,0%, а также цифры HbA1c для индивидуального уровня согласно критериям Консенсуса РАЭ (на основании возраста и риска гипогликемии) [6].

Экономические аспекты анализа были стандартными [12] и включали в себя:

CER = DC / Ef, где  

DC – прямые затраты (direct costs);

Ef – эффективность (effectiveness) – количество больных в %, достигших к концу 12 месяца лечения соответствующим аналогом инсулина компенсации СД 2 типа, оценённой по HbA1c.

ICER = (DC1 – DC2) / (Ef1 – Ef2), где  

DC1 – прямые затраты на более дорогую стратегию;

DC2 – прямые затраты на менее дорогую стратегию;

Ef1 – большая эффективность более дорогой стратегии;

Ef2 – меньшая эффективность более дешёвой стратегии.

Также определялись показатели снижения абсолютного (AR) и относительного риска (RR) (ARR и RRR, соответственно), отношение шансов (OR) и NNT (Number Needed to Treat – количество больных, которых нужно пролечить для достижения одного результата, например, компенсации СД 2 типа) по следующей формуле:

NNT = 1 / ARR

Все статистические тесты были проведены как двусторонние с уровнем статистической значимости α = 0,05.

Демографические и другие исходные характеристики представлены описательной статистикой по группам и для всех пациентов. Непрерывные данные сравнивались с использованием методов дисперсионного анализа, категории – с использованием точного критерия Фишера или χ2-квадрат, упорядоченные категории – с использованием статистик Мантель-Хенцеля.

Результаты

В анализ был включён 601 пациент, из них 298 (49,6%) получали инсулин гларгин один раз в сутки и 303 (50,4%) – инсулин детемир один (36,3%) или два раза (63,7%) в сутки по состоянию на момент окончания анализа. Группы не различались по половозрастному составу, длительности заболевания и количеству диагностированных к моменту начала анализа осложнений СД 2 типа (табл. 1), что позволило провести корректный сравнительный анализ. Дозы инсулинов, как на старте инсулинотерапии, так и по истечении 12 месяцев лечения существенно не различались.

Таблица 1

Характеристики групп пациентов, включённых в анализ

Примечания. * – достоверность различий внутри групп между конечными и исходными показателями p<0,001; ** – достоверность различий между группами p<0,01.

Анализ на основании критерия эффективности HbA1c<7,0%

Компенсация СД 2 типа была достоверно лучше при применении инсулина гларгин – через 12 мес. почти 35% против почти 20% больных соответственно (OR 2,17; ДИ 1,33-3,52; p<0,01, ARR -15,1%, RRR -76,2%) достигли уровня HbA1c<7,0%. У 9 больных в группе инсулина гларгин и 11 больных в группе инсулина детемир добиться снижения HbA1c до целевых значений по сравнению с исходным уровнем не удалось. Объяснение этому кроется, по-видимому, в том, что дозы инсулинов у этих больных были ниже, чем в среднем по группам – для инсулина гларгин 20,8±9,5 МЕ/сут, для инсулина детемир – 16,6±7,2 ЕД./сут. Также лучшая динамика отмечалась в группе инсулина гларгин и по показателю уровня глюкозы крови натощак (табл. 1). Динамика массы тела не различалась при использовании этих двух стратегий базальной инсулинотерапии.

Полученные данные свидетельствуют, прежде всего, об эффективности инсулинотерапии у больных, которые в среднем более 8 лет страдали СД 2 типа, и у которых в течение столь длительного срока не было компенсации при приёме пероральных сахароснижающих препаратов. Во-вторых, инсулинотерапия, начатая с аналогов инсулина, была действенна у большинства больных, при этом эффективность инсулина гларгин была достоверно выше, что во многом объясняется недостаточной дозой инсулина детемир для компенсации СД 2 типа в сравнении с полученными в рандомизированных исследованиях. В частности, в рандомизированном контролируемом исследовании адекватными средними суточными дозировками, нормализующими углеводный обмен при СД 2 типа, были 43 МЕ для инсулина гларгин и 76,3 ЕД. для инсулина детемир [15]. Исследование отечественной реальной практики назначений свидетельствует о том, что в большинстве случаев врачи назначают дозы базальных аналогов инсулина ниже требуемых для компенсации.

За 12 месяцев терапии у пациентов в группе инсулина гларгин у 241 больного (80,9%) не было ночных гипогликемических эпизодов, 17 (5,7%) пациентов имели один ночной эпизод, 18 (6,0%) пациентов – два, 22 (7,4%) пациента – три и более эпизодов ночной гипогликемии. В группе инсулина детемир 202 (66,7%) пациента не имели ночных гипогликемических эпизодов, что достоверно меньше, чем в группе инсулина гларгин (OR 0,47; ДИ 0,28-0,77, p<0,01). Риск получить ночную гипогликемию, используя инсулин детемир, выше в сравнении с инсулином гларгин (увеличение AR +14,2%, увеличение RR +42,6%). У 12 больных зафиксирован 1 ночной эпизод (4,0%), у 55 (18,2%) пациентов – два эпизода гипогликемии, у 34 (11,1%) пациентов имели три и более эпизодов ночной гипогликемии за время анализа. Группы терапии статистически различались по количеству ночных гипогликемических эпизодов – их было существенно меньше в группе инсулина гларгин (p<0,001).

При использовании инсулина гларгин практически не было тяжёлых гипогликемических эпизодов за 12 месяцев терапии (1 эпизод у одного пациента). В группе инсулина детемир 13 (4,3%) пациентов имели одну тяжёлую гипогликемию, 15 (5,0%) пациентов имели два таких эпизода, 3 (1,0%) пациента имели три эпизода и 1 (0,3%) пациент имел 4 эпизода за 12 месяцев терапии. Таким образом, общее количество тяжёлых гипогликемий в этой группе составило 56, что достоверно больше, чем в группе инсулина гларгин (OR 67,3; p<0,01).

Чаще всего из пероральных сахароснижающих препаратов применялись бигуаниды (68,5% пациентов в группе инсулина гларгин и 64,4% пациентов в группе инсулина детемир) и препараты сульфонилмочевины (73,2 и 72,6%, соответственно).

За 12 месяцев терапии, 264/298 (88,6%) пациентов группы инсулина гларгин и 261/303 (86,1%) пациентов группы инсулина детемир амбулаторно посетили эндокринолога. Медианы числа посещений составили 3 и 4, соответственно (табл. 2). За 12 месяцев было по 10 вызовов скорой и неотложной медицинской помощи (СМП) для купирования тяжёлых гипогликемических эпизодов в каждой группе. Госпитализации в связи с ухудшением течения СД 2 типа были в обеих группах у 67 (22,5%) пациентов группы инсулина гларгин и у 89 (29,4%) пациентов группы инсулина детемир были госпитализированы по 1 разу, при этом медианы длительности госпитализаций были 10 и 11 дней, соответственно. Тем не менее, общее количество дней госпитализации было больше в группе инсулина детемир (табл. 2, рис. 1).

Таблица 2

Клинико-экономические результаты применения базальных аналогов инсулина при сахарном диабете 2 типа

Примечание. * – достоверность различий между группами p<0,01. 

Рис. 1

Количественные характеристики для групп больных сахарным диабетом 2 типа, получавших терапию аналогами инсулина (за 100% приняты показатели в группе инсулина детемир)

Условные обозначения; Поликлиника – количество амбулаторных визитов (медиана); СМП – количество вызовов скорой медицинской помощи на 1 больного; Госпитализация – количество дней госпитализации/больной; Доза инсулина – суточная доза инсулина через 12 мес. от начала инсулинотерапии.

Инкрементальный показатель эффективности затрат (ICER) для стратегии с применением инсулина гларгин составил (35 491,1 руб. - 24 906,25 руб.) : (0,349 - 0,198) = 70 098,34 руб.

Для сравнения экономической эффективности сравниваемых стратегий лечения СД 2 типа был использован установленный «порога готовности общества платить» (wtR – willingness to pay ratio), рассчитанный как размер трёхкратного ВВП на душу населения РФ, который в 2011 г. составлял: 54 585,6 млрд. руб. ÷ 141,9 млн. человек = 384 676 руб./чел./год х 3 = 1,154 млн. руб.  [16, 32, 33]. Стратегия применения инсулина гларгин приемлема, поскольку её стоимость в 16 раз ниже установленного порога.

Параметр оправданности вложений на 100 больных определён как отношение прямых затрат у больных, у которых достигнут эффект (компенсация СД 2 типа), к прямым затратам у пациентов, у которых эффект не достигнут (на 100 больных). В случае стратегии с применением инсулина гларгин этот показатель составляет 0,54, для стратегии инсулина детемир он значительно меньше – 0,25, что свидетельствует о бóльшей оправданности вложений в стратегию с инсулином гларгин по результатам этого анализа.

При определении количества больных, которых следует пролечить в течение 12 мес. для достижения одной компенсации заболевания (NNT – number needed-to-treat), установлено, что для инсулина гларгин он равен 2,9 (1 : 0,349), а для инсулина детемир – 5,1 (1 : 0,198). Интерпретация этого показателя следующая – для достижения одной компенсации в этом исследовании для инсулина гларгин необходимо пролечить в 1,75 раза больных больше инсулином детемир, что может указывать на бóльшую прогнозную фармакоэкономическую целесообразность стратегии с инсулином гларгин (109 924,2 руб./год для получения одной компенсации при применении инсулина гларгин [35 491,1 руб./больной х 2,9] и 127 021,88 руб./год [24 906,25 руб./больной х 5,1] – для инсулина детемир).

Что получится, если рассмотреть альтернативный сценарий, при котором эффективность обоих аналогов инсулина была бы искусственно уравнена и составила бы 34,9% (как при применении инсулина гларгин)? Тогда для инсулина гларгин потенциальные расходы на компенсацию СД 2 типа при данном показателе эффективности составили бы 3 549 110,13 руб. (101 693,7 руб. х 34,9) и больше – для инсулина детемир – 4 389 997,71 руб. (125 787,9 руб. х 34,9). Это опять-таки может указывать на прогнозную фармакоэкономическую привлекательность стратегии с инсулином гларгин.

Таким образом, при рассмотрении фармакоэкономических параметров применения базальных аналогов инсулина для компенсации СД 2 типа в реальной амбулаторной практике, основанных на критерии компенсации HbA1c < 7,0%, установлено:

Анализ на основании критериев компенсации по Консенсусу РАЭ

Иная группировка по конечным параметрам степени компенсации СД 2 типа была выполнена в соответствии с критериями РАЭ (по возрасту и риску гипогликемических состояний). Оказалось, что различия между группами лечения по степени эффективности сохранялись и в этом случае.

Так в группе инсулина гларгин больных, у которых целевой уровень HbA1c должен быть 7,0%, было 35 чел., а тех, у кого он должен был быть в диапазоне от 7,1 до 7,5% включительно, – 30 чел., к тому же 15 чел. имели HbA1c в диапазоне 7,6-8,0%, что соответствовало их целевой норме. Таким образом, общее количество больных, достигших компенсации, на инсулине гларгин составило 184 чел. (61,7% больных в группе).

Такие же результаты по компенсации в группе инсулина детемир были у 18 чел., 13 чел. и 38 чел. соответственно. Бóльшее количество больных в группе инсулина детемир в сравнении с группой инсулина гларгин, для которых целевым уровнем HbA1c был ≤8%, объясняется бóльшим риском гипогликемий. Общее число больных, получавших инсулин детемир и достигших целевых значений HbA1c в соответствии с критериями компенсации РАЭ, составило 129 чел. (42,5% больных), что больше, чем тот же показатель, определённый по критерию HbA1c<7,0% (рис. 2). Различия в эффективности между группами инсулина гларгин и инсулина детемир были достоверны (OR 2,18; ДИ 1,41-3,34; p<0,01).

Рис. 2

Компенсация сахарного диабета 2 типа через 12 месяцев от начала инсулинотерапии

Условные обозначения: HbA1c<7,0% – количество больных, достигших компенсации в соответствии с этим критерием; Консенсус РАЭ – количество больных, достигших компенсации в соответствии с критериями Консенсуса Российской Ассоциации Эндокринологов по индивидуализации значения HbA1c как критерия компенсации СД 2 типа.

Расчёт фармакоэкономических показателей, выполненный по общим принципам анализа эффективности затрат (CEA – cost effectiveness analysis), свидетельствует об отсутствии монетарных преимуществ у менее дорогого инсулина детемир перед инсулином гларгин при СД 2 типа (рис. 3). Разница в стоимости 1% достижения эффективности, казалось бы, незначительная, но в то же время оправданность расходов при использовании инсулина гларгин больше. Кроме того, количество пациентов, которых необходимо пролечить для достижения одной компенсации (NNT), для инсулина гларгин ниже, чем для инсулина детемир (1,64 и 2,38, соответственно). Разница в расходах на одну потенциальную компенсацию также не выявила ценовых преимуществ инсулина детемир перед инсулином гларгин, которые можно было бы ожидать вследствие более низкой стоимости упаковки первого. Прогнозная стоимость одной компенсации в данных дозировках для инсулина гларгин составила 58 208,4 руб./год [35 491,1 руб./больной х 1,64], а для инсулина детемир – 59 276,88 руб./год [24 906,25 руб./больной х 2,38].

Рис. 3

Экономическое сравнение базальных аналогов инсулина для компенсации сахарного диабета 2 типа

Условные обозначения: CER HbA1c<7,0% – показатель «затраты/эффективность» в соответствии с критерием компенсации HbA1c<7,0%; CER Консенсус РАЭ – показатель «затраты/эффективность» в соответствии с критериями индивидуальной компенсации Российской Ассоциации Эндокринологов; DC – прямые затраты.

Особое внимание было уделено «группе риска» – пациентам пожилого возраста (65-74 лет) и с риском гипогликемии (табл. 3), у которых была достигнута компенсация по итогам анализа за 12 мес. и поэтому нами был проведён анализ минимизации затрат (CEA – cost minimization analysis), стандартизированный на одного больного (поскольку количество больных в каждой из подгрупп было различным).

Таблица 3

Экономические результаты применения базальных аналогов инсулина при сахарном диабете 2 типа в «группе риска»

Дозы аналогов инсулина для «группы риска» были закономерно меньше, чем в целом по наблюдению, причём тенденция к меньшим дозировкам инсулина гларгин в сравнении с таковыми для инсулина детемир, сохранялась. Стоимость года лечения инсулином детемир была меньше, чем инсулином гларгин на 30% (утилитарная стоимость). Но суммарно в подгруппе инсулина гларгин прямых затрат на одного больного было меньше за счёт меньшего количества тяжёлых гипогликемий, амбулаторных посещений и дней госпитализации (табл. 3). Разница в прямых затратах между инсулином гларгин и инсулином детемир в этом анализе составила 654 руб. за каждый месяц лечения одного больного, что указывает на определённые экономические преимущества инсулина гларгин для компенсации СД 2 типа в «группе риска» в сравнении с инсулином детемир.

Таким образом, при рассмотрении клинико-экономических параметров применения базальных аналогов инсулина для компенсации СД 2 типа в реальной амбулаторной практике, основанных на индивидуализированных критериях компенсации, установлено:

Общее заключение

Как показал анализ, базальные аналоги инсулина в реальной практике лечения СД 2 типа назначаются в дозах, не обеспечивающих адекватный контроль заболевания у всех больных. Подобные различия между дозами, рекомендуемыми по результатам контролируемых исследований и изучения реальной практики, встречаются постоянно [17]. Собственно, поэтому достичь компенсации у всех больных не удаётся, более трети пациентов имеют высокие уровни HbA1c в течение 3-х лет инсулинотерапии, а, следовательно, повышенный риск осложнений заболевания [18]. Во многом низкодозовые режимы обусловлены нежеланием / невозможностью больного совместить свой режим дня, питания или нагрузки с дозированием препарата, в чём играет роль определённая насторожённость в отношении возможных гипогликемий, а в ряде случаев – недостаточное финансирование инсулиновых программ [19-21]. Всё же риск гипогликемии при терапии аналогами инсулина намного ниже, чем, если бы применялись инсулины двухфазного действия, коротко-действующие или базальные человеческие инсулины [22].

По зарубежным данным примерно 5% больных СД 2 типа получают каждый год рекомендации инсулинотерапии или приёма пероральных препаратов, а ещё 10% ежегодно переводятся на инсулин после неэффективности таблетированных секретагогов [23, 24]. И хотя большинство больных поначалу демонстрируют готовность к инсулинотерапии, понимают её важность и значимость, в реальности же это не означает надлежащего самоконтроля и соблюдения предписанного режима лечения в будущем [25]. Врач может недооценивать значимость инсулинотерапии для конкретного больного, сомневаться в том, что пациент будет досконально выполнять рекомендации, что может привести к гипогликемии, медработник не обладает достаточным временем для обучения пациента правильному дозированию или не может принять решение об интенсификации режима и др. [26].

Полученные нами фармакоэкономические данные не совпадают с недавно опубликованными за рубежом результатами сравнительной экономической эффективности базальных аналогов инсулина [27]. На основании компьютеризованного регистра на 536 амбулаторных больных СД 2 типа в Дании были сделаны выводы о том, что:

Это заключение сделано без учёта клинических результатов (какое количество больных было компенсировано на этих дозах инсулинов, неизвестно), а, следовательно, оно не является клинико-экономическим аргументом для принятия решения о выборе медицинской технологии. Недоучёт клинических данных, механистический подход к сравнению только цен на упаковки препаратов также приводит к искажённым результатам, которые нельзя использовать на практике [28]. Инсулинотерапия СД 2 типа базальными аналогами инсулина должна быть адекватной по дозировкам, что обеспечит лучшую компенсацию и оправдает расходы.

Нам не удалось подтвердить и экономических преимущества инсулина детемир перед инсулином гларгин при лечении СД 2 типа в режиме базально-болюсной терапии, полученных экстраполяцией зарубежных данных на российские цены [29]. При эквивалентной эффективности, действительно, стоимость режима инсулин гларгин + инсулин аспарт на основании исследования Hollander P. и соавт. [30], на основании которого сделан подсчёт, будет выше, чем режима инсулин детемир + инсулин аспарт. Однако, полученные нами данные реальной отечественной практики разнятся по эффективности монотерапии базальными аналогами инсулина, к тому же в исследовании Hollander P. и соавт.паци?