Нет никаких сомнений, что адекватный контроль сахарного диабета 2 типа (СД 2) играет большую роль в профилактике осложнений заболевания и снижении риска смертельного исхода [1, 2]. Доказано, что самоконтроль уровня глюкозы крови и выстраиваемая с его помощью программа образа жизни, включающая в себя диету, дозированные физические нагрузки, пероральные сахароснижающие препараты (ПССП) или инсулин, способны не только дать возможность ничем ни отличаться от «небольных», но и снизить расходы, связанные с болезнью, как общественного здравоохранения, так и личные [3]. Трудно поверить, но при современном многообразии лекарственных препаратов и технологий лечения, распространённости школ по обучению больных СД 2 его контроль всё ещё остаётся трудно разрешимой проблемой. Как иначе расценить данные о том, что по различным данным, в том числе полученным в рандомизированных клинических исследованиях, в странах с развитой системой здравоохранения у чуть более половины больных, получающих лечение, СД 2 компенсирован [4, 5]. Достоверные сведения о степени компенсации СД 2 в нашей стране отсутствуют, вместе с тем, мы ещё далеки от эффективного контроля заболевания, о чем говорят серьёзные экономические затраты на СД 2 [6].

Вместе с тем, обширная отечественная и международная практика показывает, что неадекватный контроль СД 2 во многом связан с неадекватной фармакотерапией [7]. Как известно, при неудовлетворительном гликемическом контроле при выполнении рекомендаций по изменению образа жизни и приёму ПССП следующей ступенью рекомендуется назначение инсулина [8, 9]. Существуют предпосылки, что чем раньше по отношению к сроку от начала заболевания она начинается, тем у большего количества больных можно добиться стойкого хорошего результата [9]. Напротив, чем позже начинается инсулинотерапия у таких пациентов, тем хуже приверженность к терапии [10]. В США процесс перевода больных на инсулин при неэффективности ПССП коррелирует с уровнем декомпенсации СД 2 типа. Так, он составляет 17,0, 13,9 и 11,3 мес. для больных с уровнем HbA1c <8%, 8-9% и 9% соответственно [11]. У больных в Германии, обученных в «Школах диабета», получающих эффективную терапию для контроля СД 2 типа, в том числе и инсулины, время от постановки диагноза до появления осложнений заболевания составляет в среднем 14,82 лет (анализ более 161 тыс. больных за 25-летний период наблюдения) [11]. Эти желаемые показатели остаются целевым индикатором для многих других стран, в т.ч. и для России. Они указывают на то, что вложения средств в инсулинотерапию сохранит ресурсы из-за меньшего числа дорогостоящих осложнений

Инсулинотерапия при СД 2 типа может осуществляться различными препаратами инсулина [12]. Среди наиболее востребованных препаратов базальные инсулины – инсулин НПХ, инсулин гларгин и инсулин детемир. Вместе с тем, применяются препараты смешанного действия, где основой также выступает базальный инсулин, к которому добавляется прандиальный инсулин (инсулин короткого действия). Основной мотивацией к применению таких комбинированных препаратов со стороны специалистов является улучшение гликемического контроля без повышения риска развития гипогликемии или повышения массы тела [13]. К тому же инсулин короткого действия призван проводить коррекцию уровня глюкозы после еды, вследствие чего препараты смешанных инсулинов назначаются, как правило, 2 раза в день.

На сегодняшний день нет убедительных доказательств необходимости снижения уровня постпрандиальной глюкозы до конкретных значений, а основной задачей является снижение риска сердечно-сосудистых осложнений СД 2 типа, поэтому роль прандиальных инсулинов как препаратов выбора в контроле заболевания не установлена [14]. Снижение уровня HbA1с при применении двухфазных инсулинов может сопровождаться повышенным риском гипогликемии и увеличения массы тела [15]. Исследования по систематическому титрованию дозы показали, что одна инъекция базального инсулина в день приводит к целевому уровню HbA1с даже у больных с плохо контролируемым двухфазными инсулинами СД 2 типа [16]. Вместе с тем, есть и иные научные мнения – инициация инсулинотерапии смешанным инсулином аспарт 30/70 так же эффективна, как и базальным аналогом инсулина [17]. Также имеются отдельные сведения об эффективности другого смешанного аналога – инсулина лизпро 25/75 для начала инсулинотерапии при наблюдении за больными СД 2 типа в течение 24 недель, а также при моделировании клинических результатов и стоимости на перспективу [18, 19].

Назначение базальных инсулинов, в том числе аналогов, при СД 2 типа всё же изучено более подробно, чем смешанных, и именно с первыми связывают высокую эффективность, лёгкую управляемость заболеванием без тяжёлых гипогликемий и приверженность больных к лечению с одновременной оптимизацией расходов общественного здравоохранения [20 - 22]. Базальных аналогов инсулина, эффективно в течение многих лет применяющихся, в том числе, и в нашей стране, два – инсулин гларгин и инсулин детемир. Инсулин гларгин применяется один раз в сутки, что обеспечивает базальный уровень инсулина в течение 24 часов [23]. Плавный беспиковый профиль действия инсулина гларгин позволяет максимально имитировать физиологическую базальную секрецию инсулина, что значительно снижает риск гипогликемий и вариабельность концентраций глюкозы в течение суток по сравнению с НПХ-инсулином [24] Инсулин детемир (большей частью при двукратных инъекциях в сутки) эффективно контролирует углеводный обмен аналогично инсулину гларгин, но дозы его для компенсации СД 2 типа (по результатам рандомизированных клинических исследований), выше, чем инсулина гларгин [25].

Вопросы сравнительного анализа контроля СД 2 типа смешанными инсулинами и инсулином гларгин, основанные на отечественном опыте, в научно-практической литературе до настоящего времени не освещались. Тем не менее, подобный анализ представляется важным с клинической и экономической точки зрения, поскольку утилитарная стоимость (стоимость упаковки) у смешанных инсулинов меньше, чем инсулина гларгин.

Целью экспертизы было изучить эффективность перевода со смешанных инсулинов при их неэффективности на инсулин гларгин в реальной клинической практике на основе проспективных данных (наблюдательная программа), а также определить экономическую целесообразность подобного перехода у больных СД 2 типа.

В анализ были включены 2 478 больных СД 2 типа, которые согласно критериям ADA/EASD [8] не достигли компенсации (HbA1c>7%) заболевания на терапии смешанными инсулинами (за период январь 2009 - февраль 2010 г.).

Критерии включения:

Эффективность перевода на инсулин гларгин оценивалась через 3 месяца по уровню HbA1c. Оценка компенсации велась как по критериям ADA/EASD 2010 г. [8]. Дополнительный анализ осуществлён в соответствии с Консенсусом РАЭ [12]. Также определялись средние дозы смешанных инсулинов на момент включения в программу, доза инсулина гларгин через 3 месяца после перевода на него. Параметры переносимости оценивались по количеству гипогликемических состояний в течение 3-х месяцев лечения инсулином гларгин.

Расчёты экономических параметров проводились в соответствии с общепринятыми параметрами фармакоэкономики [26]. При оценке фармакоэкономических показателей учитывали стоимость смешанных инсулинов и инсулина гларгин в соответствии с максимально возможной ценой в канале дистрибуции с учётом максимальных торговых надбавок по г. Москва с использованием Государственного реестра цен и калькулятора [27, 28]. Расчёты прямых затрат для смешанных инсулинов были сделаны за последние 3 месяца перед переводом на инсулин гларгин. Стоимость ПССП не учитывалась, поскольку изменений в их номенклатуре и дозировках за 3 месяца до и через 3 месяца после перевода на инсулин гларгин не было.

Определялись стоимость среднесуточных доз, применения в течение 90 дней, коэффициент «затраты-эффективность» - [cost-effectiveness ratio / CER] (для блока анализа эффективности по критериям РАЭ) по следующей формуле:

CER = прямые затраты / эффективность, где

CER – коэффициент стоимость/эффективность;

Прямые затраты – затраты на инсулин в течение 90 дней для 100 больных;

Эффективность – количество больных (в процентах), достигших компенсации.

Интерпретация этого параметра (при достоверном уровне различий в эффективности компенсации при применении).

Также определялся инкрементальный показатель затраты/эффективность [incremental cost-effectiveness ratio / ICER] по следующей формуле:

ICER = Прямые затраты1 – Прямые затраты2 / Эффективность1 – Эффективность2, где 

ICER – инкрементальный показатель затраты/эффективность;

Прямые затраты1 – затраты на использование более дорогой технологии;

Прямые затраты2 – затраты на использование менее дорогой технологии;

Эффективность1 – количество больных (в %), достигших компенсации в случае использования более дорогой, но более эффективной технологии;

Эффективность2 – количество больных (в %), достигших компенсации в случае использования менее дорогой, но менее эффективной технологии.

Интерпретация показателя ICER: если полученный результат менее «порога готовности общества платить» (3-х валовый внутренний продукт на душу населения), составляющий в настоящее время, по некоторым оценкам, 1 062 тыс. руб., то технология считается приемлемой для государственного (страхового) возмещения [29].

В необходимых случаях определён параметр NNT (Number Needed to Treat) – количество больных, которое требуется пролечить для получения одного результата, например, одной компенсации. NNT определяется как отношение 1 к разнице абсолютного риска получения результата [30].

Все статистические тесты были проведены как двусторонние с уровнем статистической значимости не менее α = 0,05. Для сравнения использовался критерий Вилкоксона и определения отношения шансов (odds ratio, OR) и его доверительного интервала.

Полученные результаты. Общее количество больных, переведённых на терапию инсулином гларгин (Лантус, Санофи-авентис, Франция), составило 2 478 человек в 545 центрах в Российской Федерации. Из них – 959 (38,7% от общего количества) человек до перевода получали инсулин человеческий двухфазный (Хумулин М3, Эли Лили), 73 (2,9%) – инсулин лизпро двухфазный (Хумалог Микс 25, Эли Лили) и 1 446 (58,4%) – инсулин аспарт двухфазный (НовоМикс 30, Ново Нордиск).

Мужчин было 743 чел. (30%), женщин – 1735 чел. (70%), средний возраст больных составил у мужчин – 56,6±8,7 лет, у женщин – 59,6±8,7 лет, а в среднем 58,7±8,8 лет (минимально 26 лет – максимально – 88 лет). В среднем длительность СД 2 типа была 8,0±5,3 лет, при этом медиана длительности инсулинотерапии к моменту перевода на инсулин гларгин составила 2,4 года.

Анализ по критериям ADA/EASD. Все больные до перевода на инсулин гларгин находились в стадии декомпенсации СД 2 типа (табл. 1). Анализ уровня HbA1c по подгруппам больных показывает незначительные вариации этого исходного показателя в сравнении со средним по всем подгруппам. Дозы смешанных инсулинов до перевода на инсулин гларгин были выше, чем средняя доза инсулина гларгин к моменту окончания наблюдения – в среднем на 48-49%. При пересчёте дозы базального компонента смеси инсулина при применении человеческого двухфазного инсулина она (доля базального компонента) составила 33,7 ЕД/сутки, для лизпро – 33,4 ЕД/сутки, для аспарта – 32,8 ЕД/сутки. Подавляющее большинство больных получали смешанные инсулины дважды в день, при этом средние суточные дозы препаратов были близки к средним значениям по подгруппам. Отмечено закономерное повышение дозы с увеличением кратности назначения (за исключением лизпро, что может объясняться меньшим количеством больных в этой подгруппе в сравнении с двумя другими).

Таблица 1. Показатели углеводного обмена у больных, включённых в исследование, по критериям ADA/EASD

Примечания:

* – исходный средний уровень HbA1c по всем подгруппам больных

** – достоверность по сравнению с исходным уровнем по подгруппам

*** – достоверность по сравнению с исходным уровнем по подгруппам больных, у которых через 3 месяца после назначения инсулина гларгин произошла компенсация СД

**** – первая цифра – количество инъекций в день соответствующего инсулина до перевода на Инсулин гларгин, вторая – число больных, получавших соответствующее количество инъекций в сутки до перевода на Инсулин гларгин, третья - % больных по подгруппе, получавших до перевода на Инсулин гларгин соответствующее количество инъекций в сутки и компенсировавших СД на 1 инъекции инсулина гларгин в сутки через 3 месяца

Перевод на инсулин гларгин привёл к компенсации СД 2 типа у 775 человек (31,3%), при этом 226 человек были из тех, кто получал человеческий инсулин, 28 – лизпро, 521 – аспарт. Больше в процентном отношении среди тех, кто нормализовал углеводный обмен при переводе на инсулин гларгин, было больных, переведённых с лизпро и аспарта. Динамика HbA1c после перевода в целом по подгруппе составила 17,8%, что было статистически достоверно (по подгруппам перевода она составила от 14,6% до 20%) (табл. 1). Если оценивать средний уровень HbA1c у тех, кто после перевода на инсулин гларгин достиг компенсации СД 2 типа, то он составил 6,6%, что соответствует динамике снижения через 3 месяца в 25,8%. Примерно такой же уровень HbA1c и динамика отмечены при анализе по подгруппам больных из тех, у кого после перевода на инсулин гларгин нормализовался углеводный обмен.

Немаловажным показателем, отражающим дополнительные преимущества перевода на инсулин гларгин, является однократное его введение в сутки. С 2-хнъекций в сутки из числа тех, кто достиг компенсации, на 1 инъекцию инсулина гларгин было переведено 73% пациентов, а с 3-х – 27% (рис.1).

Рис. 1. Сравнение суточных доз смешанных инсулинов в зависимости от кратности их введения и инсулина гларгин (Лантус) у больных, достигших компенсации после его назначения

До включения в программу у пациентов было зарегистрировано 49 тяжёлых гипогликемических состояний у 38 больных, получавших смешанные инсулины. После перевода на инсулин гларгин зафиксирован только один такой эпизод (OR 0,02; 0,01-0,325, p<0,01). Симптоматические гипогликемии при применении инсулина гларгин к концу наблюдения были у 292 человек (11,8% от числа всех больных), причём подавляющее большинство имели только 1 эпизод за период наблюдения, а ночные гипогликемии – у 76 больных (3,1%) также с превалированием 1 эпизода за всё время анализа.

Таким образом, на основании проведенного фармакоэпидемиологического анализа можно заключить следующее:

Анализ по критериям РАЭ. Если следовать критериям РАЭ (с учётом возраста, тяжёлых осложнений СД 2 и риска тяжёлой гипогликемии) по компенсации СД 2 типа, то следует отметить, что часть больных в подгруппах, получавших до перевода на инсулин гларгин смешанные инсулины, уже были компенсированы – в подгруппе человеческого инсулина таких больных было 5,5% от числа получавших этот вид инсулина, в подгруппе инсулина лизпро – 6,8%, в подгруппе инсулина аспарт – 8,4%. Через 3 месяца от начала применения инсулина гларгин количество компенсированных больных возросло до 41,9% (прирост компенсации в среднем 34,7%, что несколько выше, чем при следовании критериям ADA/EASD 2010 г.). Отмечался достоверный прирост эффективности после перевода и по подгруппам – наибольший он был у тех, кто ранее получал человеческий инсулин, наименьший – где ранее применялся аспарт.

Для расчёта экономических показателей взяты цены на Хумулин М3 (МНН: инсулин человеческий двухфазный), Хумалог 25/75 (инсулин лизпро двухфазный), НовоМикс 30 Флекспен (инсулин аспарт двухфазный), Лантус СолоСтар (инсулин гларгин). Расчётная утилитарная стоимость Лантуса СолоСтар (упаковка за упаковку в 1500 ЕД без учёта стоимости шприц ручек для Хумулина М3 и Хумалога 25/75) выше, чем для смешанных инсулинов на 60-66%. Даже при условии более высоких применявшихся в сравнении инсулином гларгин суточных доз утилитарная стоимость Лантуса СолоСтар была выше, как для дневной, так и 3-х месячной дозы на 38-46%. Вместе с тем, утилитарная стоимость не может служить ориентиром в экономичности препарата, поскольку она оторвана от результата лечения.

Расчёт коэффициента CER показывает его наименьшее значение для инсулина гларгин – он меньше, чем для человеческого в 3,4 раза, чем для лизпро – в 3,0 раза, чем для аспарта – 2,5 раза (табл. 2). Дополнительные вложения в перевод на инсулин гларгин со смешанных инсулинов (показатель ICER) полностью соответствуют критерию возможности государственного возмещения, поскольку они более чем в 90 раз меньше максимального уровня, оценённому по «порогу готовности общества платить» [29].

При расчёте параметра NNT было принято во внимание снижение абсолютного риска не компенсировать больных при использовании инсулина гларгин в 0,347 (34,7% больных были компенсированы). Параметр NNT, подсчитанный как 1 / 0,437 для инсулина гларгин составил 2,8, что в прогнозном отношении означает необходимость рассчитывать в затратах на 21 тыс. руб. за 3 месяца (3-х месячная стоимость инсулина гларгин х NNT), если мы хотим достичь компенсации у 1 больного за 3 месяца, используя инсулин гларгин в суточной дозе 30 ЕД. Он был наименьшим при подсчёте согласно этой методике среди аналогичных параметров для смешанных инсулинов – в случае применения человеческого инсулина число NNT будет в 6,5 раз выше (1 / 0,055), а планируемые расходы – в 3,5 раза выше (3-х месячная стоимость человеческого инсулина х NNT), чем для инсулина гларгин, для инсулина лизпро и инсулина аспарт – в 5,3 (1 / 0,068); 3,1 и в 4,3 (1 / 0,084); 2,6 раза соответственно (табл. 2).

Параметр эффективность вложений, оценённый как отношение прямых расходов у тех, кто достиг компенсации СД 2 типа за 3 месяца к таковым у тех, у кого компенсация не наступила, наилучший у инсулина гларгин – он на порядок выше, чем у остальных сравниваемых с ним двухфазных инсулинов. Он определён следующим образом – (7 504,2 руб. х 0,347) / (7 504,2 руб. х 0,653), где 0,347 – частота компенсации через 3 месяца, а 0,653 – частота некомпенсации за 3 месяца. Аналогично рассчитаны параметры для смешанных инсулинов с использованием соответствующих показателей стоимости и компенсации (табл. 2).

Таблица 2. Показатели углеводного обмена у больных, включенных в исследование, по критериям РАЭ

Примечания:

* – исходный средний уровень HbA1c по всем подгруппам больных

** – достоверность по сравнению с исходным уровнем по подгруппам

Таким образом, на основании анализа полученных фармакоэпидемиологических данных и рассчитанных на их основании фармакоэкономических параметров можно заключить следующее:

Общее заключение 

Смешанные инсулины, безусловно, имеют право на назначение для компенсации СД 2 типа, однако, их дозы, вероятно, должны быть выше, чем установленные нами в фармакоэпидемиологическом анализе реальной практики врачебных назначений, об этом говорит, то, что ни один больной не имел HbA1c <7,0% к моменту перевода на инсулин гларгин. Это обстоятельство может негативно сказаться на приверженности больных к терапии, поскольку, безусловно, потребует либо большего числа инъекций в течение дня, либо, возможно, приведёт к повышенному риску гипогликемий [31]. Аналоговые смешанные инсулины, в частности, инсулин аспарт 30/70, применяются уже более 10 лет при СД 2 типа и по различным данным эффективно осуществляют контроль СД 2 типа [32]. Интересно, что в одном из последних обсервационных исследований доза 2-х фазного инсулина аспарт при переходе со смеси человеческого инсулина по окончании исследований составила 54,3 ЕД, а в нашем анализе, при старте исследования она составила 44 ЕД/сутки, что потенциально может быть объяснено сложностями титрации данного препарата, которые потенциально могут возникать у пациентов, или же какими-либо другими причинами при этом, в отличие от инсулина гларгин, для 2-х фазного инсулина аспарт требуется 2-3 инъекции в день [33]. Нам не удалось подтвердить результатов большей экономической эффективности инсулина аспарт 30/70 в сравнении с инсулином гларгин, полученных в зарубежных исследованиях, что, по-видимому, объясняется различиями в оценке результатов или локальными фармакоэкономическими особенностями тех стран (Швеция, КНР), в которых эти исследования были проведены [34, 35]. Равно как и не нашли подтверждения смоделированные за рубежом экономические прогнозные результаты по инсулину лизпро 25/75, призывавшие заменять базальные аналоги инсулина, в частности, гларгин, на данный смешанный инсулин вследствие его расчётной большей экономичности [36]. Более того, обработка данных наблюдательной программы привела к прямо противоположному выводу – при неэффективности смешанных аналоговых инсулинов при СД 2 типа замена на инсулин гларгин уже в течение 3-х месяцев приводит к ощутимому улучшению компенсации заболевания, что сопровождается хорошими экономическими результатами, лучшими для инсулина гларгин, чем для сравнивавшихся в этом исследовании.

Выводы

Ограничения исследования

Анализ реальной практики назначений сделан только по одному базальному аналогу инсулина. Необходимы дальнейшие исследования для получения клинических и экономических результатов по другим препаратам этого класса.