Сердечно-сосудистые заболевания в течение нескольких десятилетий занимают ведущее место в структуре заболеваемости населения. Год от года число больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), стенокардией, острым инфарктом миокарда (ОИМ) и другими формами острой ИБС в нашей стране растет [1]. Вопреки устоявшемуся мнению, согласно которому ИБС – болезнь урбанизации, анализ заболеваемости по федеральным округам показывает явное превалирование соответствующих показателей в менее индустриальных районах над средними параметрами по стране (табл. 1). Соответственно, эти заболевания являются одной из ведущих причин смерти в Российской Федерации, где от сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно умирают почти 1,2 млн человек, что составляет 55% общей смертности, причем этот показатель у нас 2–4 раза выше, чем в западноевропейских странах, США, Канаде, Австралии [2]. Официальной статистики острого коронарного синдрома (ОКС) нет, тем не менее, понятен интерес к совершенствованию методов его выявления и лечения, поскольку он объединяет ОИМ и нестабильную стенокардию – заболевания с высокой распространенностью и риском неблагоприятного исхода [3].

При ОКС может наблюдаться подъем сегмента ST на ЭКГ (состояние, наблюдающееся при значительной окклюзии коронарной артерии и приводящее к развитию ОИМ с подъёмом сегмента ST) [4]. Элевация сегмента ST на ЭКГ может отсутствовать или носить транзиторный характер, что по результатам биохимических тестов может быть определено как ОИМ без подъёма сегмента ST или нестабильная стенокардия. Пациентам с ОКС в зависимости от тяжести ишемии миокарда с целью восстановления кровотока в бассейне пораженных артерий может быть показано оперативное лечение (коронарное шунтирование, транслюминальная балонная ангиопластика, стентирование), а также консервативное лечение (тромболитическая, дезагрегантная и другая фармакотерапия) [5].

В рекомендации Европейского кардиологического общества по лечению ОИМ с подъёмом сегмента ST и ОКС без подъёма сегмента ST применение дезагрегантов рекомендуется как направление дальнейшей профилактики ИБС и её осложнений. Показано также, что применение дезагрегантов снижает риск повторного ОИМ и приступов нестабильной стенокардии, а также число тромботических осложнений ИБС (инсульт, артериальные тромбозы и др.). Особое внимание должно быть уделено больным сахарным диабетом 2 типа, поскольку у них риск ОКС значительно выше, чем у пациентов без диабета [6]. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, средствами дезагрегантной терапии, применяемыми у больных с ОКС, являются ацетилсалициловая кислота, антагонисты P2Y12 (клопидогрел, тикагрелор, прасугрел, не зарегистрированный в нашей стране) и GpIIb/IIIa рецепторов [4, 7]. Рекомендации по дезагрегантной терапии содержат прямое указание на назначение ацетилсалициловой кислоты в комбинации с ингибиторами Р2Y12 рецепторов (табл. 2).

Таблица 2

Рекомендации по дезагрегантной терапии у больных с ИБС и ОКС [4]

Применение ингибиторов Р2Y12 рецепторов не только эффективно, но и экономически приемлемо. Так, клопидогрел экономически оправдан для вторичной профилактики окклюзий коронарных артерий [8], для уменьшения вероятности ОКС после оперативного вмешательства на сосудах сердца [9, 10], для профилактики инсульта у больных с нарушениями ритма сердца, которым противопоказан варфарин из-за опасности кровотечений [11], для комплексной точки – профилактика ОИМ, ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак [12].

Таблица 1

Ишемия миокарда. Показатели заболеваемости в Российской Федерации в 2009–2010 гг.

Тикагрелор также был проанализирован с точки зрения экономии ресурсов здравоохранения в различных странах при оказании помощи при ОКС в сравнении с клопидогрелом (моделировании и экстраполяции результатов исследования PLATO) [13]. Общие затраты на использование ресурсов здравоохранения в группах клопидогрела и тикагрелора были представлены раздельно по ключевым госпитализациям, а также по периодам в 1, 6, 9 и 12 месяцев. Анализ ключевых параметров использования ресурсов здравоохранения показал, что применение тикагрелора в течение 12 месяцев привело к снижению количества койко-дней (среднее различие на пациента – 0,21, по отделению интенсивной терапии – на 0,037 / пациент), а уже после госпитализаций по поводу ключевых событий – к снижению аортокоронарного шунтирования (на 0,01 на пациента) по сравнению с получавшими клопидогрел [14]. В экономических моделях, выполненных по результатам PLATO в ряде стран Европы и Латинской Америки, при сравнении экономической эффективности предпочтение отдавалось тикагрелору [15–17]. Дополнительные затраты, связанные с терапией тикагрелором, не превысили в этих исследованиях пороги готовности платить, установленные для медицинской технологии в каждой стране.

Однако результаты этих хорошо спланированных и выполненных анализов нельзя полностью перенести на нашу систему здравоохранения. В PLATO инвазивное вмешательство при ОКС было проведено 13 408 больным, а консервативное – 5 216 пациентам (т. е. 28% от всей группы в этом исследовании) [18]. Основная проблема экстраполяции результатов заключается в том, что в нашей стране пропорция инвазивных – неинвазивных вмешательств при ОКС иная. Преобладающей же пока российской тактикой ведения больных ОКС без подъема ST является консервативная. По результатам фармакоэпидемиологического исследования, более 78% больных, поступающих с этим диагнозом в лечебные учреждения, лечатся консервативно [19]. Кроме того, все дезагреганты имеют нежелательные побочные реакции (НПР), наиболее частыми и опасными из которых считаются кровотечения [20]. Обращает на себя внимание, что частота кровотечений в исследовании PLATO была различной в зависимости от рассматриваемой группы – с оперативным вмешательством или без такового. В первом случае величина тяжелых кровотечений между группами не различалась, во втором она была достоверно выше в группе тикагрелора [21]. Собственно, поэтому клинико-экономический анализ, основанный на моделировании процессов по сценарию PLATO применительно к нашей действительности, учитывающий НПР (частоту, тяжесть, диагностику, медикаментозное лечение, длительность пребывания в стационаре и пр.), представляется важным для принятия решения о целесообразности использования той или иной медицинской технологии.

Целью исследования был клинико-экономический сравнительный анализ консервативной тактики ведения больных с ОКС с использованием клопидогрела или тикагрелора на основании данных об эффективности и переносимости этих препаратов в исследовании PLATO [22]. Это исследование в части, относящейся к консервативной тактике ведения больных, практически полностью соответствует тактике ведения больных с ОКС в отечественных условиях.

При расчетах использован анализ эффективности затрат (cost effectiveness analysis – CEA) с расчётом коэффициента «затраты-эффективность» (cost-effectiveness ratio – CER) [23]. Формула: CER = DC/Ef, где DC – прямые затраты, делённые на эффективность (Ef). Данные по затратам и эффективности были получены в результате применения метода моделирования по Маркову. Под эффективностью понимали количество летальных исходов в течение 12 месяцев после эпизода ОКС [24].

В исследовании PLATO были включены 18 624 пациента, у 13 408 (72%) из них при поступлении в стационар планировали оперативное лечение на сосудах. У остальных 5 216 пациентов осуществлена консервативная тактика лечения (2 615 получали клопидогрел, остальные – 2 601 – тикагрелор).

В расчёт прямых затрат были включены:

Затраты на лекарственные препараты оценены на основании средневзвешенных цен [25], затраты на госпитализацию, амбулаторные визиты и оказание скорой помощи – на основании Программы Государственных гарантий [26].

Группы больных, выбранные для анализа из исследования PLATO, не различались по основным характеристикам, что позволило провести адекватный анализ (табл. 3).

Фармакоэкономическая модель анализа решений был построена таким образом, что в каждой из ветвей модели проанализированы затраты и эффективность в группе из 100 пациентов. Модель начинали с выбора дезагреганта. Средствами терапии были: клопидогрел – 300 мг нагрузочная доза однократно внутрь, затем по 75 мг/сут + ацетилсалициловая кислота 75 мг/сут внутрь в течение 12 месяцев, либо тикагрелор – нагрузочная доза 180 мг/сут однократно внутрь, затем по 90 мг 2 раза в сутки + ацетилсалициловая кислота 75 мг/сут внутрь максимально в течение 12 месяцев. Фармакотерапию в цикле Маркова продолжали либо до 12 месяцев, либо до момента наступления НПР (кровотечения) или летального исхода. В случае кровотечения считалось, что дезагреганты отменяются, в случае смерти – цикл обрывается (рис. 1). Конечным состоянием цикла Маркова считали летальный исход. Длительность одного цикла – 60 дней, горизонт моделирования – 360 дней в соответствии с имеющимися клиническими результатами (рис. 2–3).

Таблица 3

Базовые характеристики пациентов, включенных в анализ

Рис. 1. Показатели общей смертности (по оси ординат в %) в исследовании PLATO в зависимости от времени (в днях наблюдения по оси абсцисс)

Рис. 2. Показатели частоты больших кровотечений (по оси ординат в %) в исследовании PLATO в зависимости от времени (в днях наблюдения по оси абсцисс)

Рис. 3. Схематическое представление последовательностей переходов в цикле Маркова

Динамика количества пациентов по состояниям в цикле Маркова приведена в табл. 4, основанной на данных исследования PLATO.

Таблица 4

Динамика количества пациентов в цикле Маркова

В результате моделирования установлено, что по окончании всех Марковских циклов не было достоверной разницы в числе летальных исходов (OR 1,37 [0,46-4,03]), ОИМ (OR 1,07 [0,08-14,39], ОНМК (OR 0,84 [0,01-143,0] и гастроинтестинальных кровотечений (OR 0,85 [0,39-1,88] между группами клопидогрела и тикагрелора. В качестве стоимости клопидогрела рассмотрена средневзвешенная цена Плавикса (Санофи Винтроп Индустрия, Франция), для тикагрелора – Брилинты (АстраЗенека, Великобритания), для ацетилсалициловой кислоты – генерических препаратов (табл. 5) [25].

Таблица 5

Стоимость дезагрегантной терапии

Примечание. * – вместе с ацетилсалициловой кислотой 75 мг/сут

Стоимость месяца амбулаторного лечения, рассчитанная нами, включавшая в себя стоимость лекарственных препаратов и одно посещение врача в поликлинике, составила 1 221,0 руб./больной [27] (табл. 6). Стоимость 1 дня лекарственной терапии ИБС в амбулаторных условиях в соответствии с действующим стандартом оказания медицинской помощи, за исключением дезагрегантной терапии, составляет 33,43 руб. Стоимость одного амбулаторного посещения в соответствии с программой государственных гарантий составляет 218,10 руб. [26].

Таблица 6

Исходные параметры для амбулаторного лечения ИБС

Частота и стоимость осложнений ИБС и дезагрегантной терапии приведены в табл. 7 и рис. 4. Исходя из частоты событий, стоимость ОИМ при применении клопидогрела на 100 больных ОКС будет меньше, чем тикагрелора, а ОНМК – наоборот [28]. Частота осложнений ИБС была признана равновероятной, независимо от времени, прошедшего после ОКС.

Таблица 7

Частота, и стоимость терапии осложнений в группах сравнения

Рис. 4. Частота осложнений в исследовании PLATO (в год на 100 больных)

При анализе частоты кровотечений в исследовании PLATO мы не учитывали кровотечения, приведшие к летальному исходу, и внутричерепные кровотечения, т.к. эти состояния соответствуют развитию геморрагического инсульта и затраты на их терапию относятся к затратам на лечение ОНМК. При расчете стоимости лечения кровотечений было сделано следующее допущение: все кровотечения, ставшие осложнениями дезагрегантной терапии, были отнесены к гастроинтестинальным, поскольку именно они являются наиболее частым осложнением при приеме дезагрегантов [29].

Стоимость терапии гастроинтестинальных кровотечений складывалась из:

Таблица 8

Стоимость лекарственных препаратов при оказании скорой медицинской помощи при гастроинтестинальном кровотечении [30]

При расчётах стоимости терапии кровотечений учитывали стоимость процедуры переливания компонентов крови. Стоимость организации гемотрансфузии (врачебный осмотр, определение группы крови, резус-фактора и проведения пробы на совместимость, наблюдение после гемотрансфузии и др.) без учёта стоимости кровезаменителя (-ей) составляет 4496,45 руб. на 1 процедуру [32]. Стоимость купирования кровотечения в группе клопидогрела была несколько меньше, чем в группе тикагрелора (табл. 9), к тому же частота этих кровотечений при применении клопидогрела меньше, что в совокупности характеризуется меньшими затратами на лечение НПР в группе Плавикса.

Таблица 9

Стоимость купирования гастроинтестинального кровотечения

Суммарные прямые затраты при использовании рассматриваемых дезагрегантов для лечения ОКС в расчёте на одного пациента (горизонт моделирования – 360 дней) включали в себя:

Рис. 5. Структура затрат при лечении ОКС (консервативная тактика) в расчёте на одного пациента

Суммарные прямые затраты на одного пациента после 12 месяцев лечения при использовании клопидогрела составили 90 052,43 руб., что сопоставимо с общей стоимостью применения тикагрелора – 94 050,61 руб. При одинаковой эффективности (лечение в течение года без смертельного исхода, ОИМ, инсульта или НПР в виде гастроинтестинального кровотечения) клопидогрел имеет несколько лучший параметр стоимость – эффективность у больных с ОКС, которым не показано оперативное вмешательство (табл. 10, рис. 6).

Рис. 6. Соотношение затрат и показателя эффективности при применении клопидогрела и тикагрелора у больных с ОКС, которым показана консервативная тактика ведения

Для определения наиболее предпочтительной стратегии терапии был проведен анализ эффективности затрат. В качестве показателя эффективности использовали количество пациентов (из 100), которым был проведен курс дезагрегантной терапии в течение года (6 циклов) и у которых за это время не наблюдалось кровотечений, ОНМК и ОИМ.

Таблица 10

Результаты анализа эффективности затрат

Как видно из табл. 10, стоимость лечения одного пациента в течение года без осложнений (кровотечения, ОИМ, ОНМК) при использовании тикагрелора выше по сравнению с клопидогрелом (141 068,86 руб./пациент/год и 135 702,87 руб./пациент/год), что может свидетельствовать о несколько большей экономической целесообразности применения клопидогрела у больных, подлежащих консервативной тактике ведения в российских условиях.

Вместе с тем, учитывая нижеприведённые ограничения нашего анализа, более корректным будет следующее заключение.

Результаты зарубежных фармакоэкономических исследований, выполненных на основании исследования PLATO и показавших экономию ресурсов здравоохранения в случае применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, не могут использоваться в российских условиях для принятия решения о выборе дезагреганта при консервативной технологии ведения ОКС. Основанием для такого вывода является разница в клинических результатах, в том числе НПР дезагрегантной терапии, между группами больных, подвергшихся оперативному вмешательству или консервативной фармакотерапии. В связи с преобладанием консервативной медицинской технологии лечения ОКС в России, адаптация клинических и пересчёт экономических последствий по исследованию PLATO исключительно важен для принятия решения о выборе дезагрегантной терапии.

Моделирование результатов PLATO в отечественных условиях показало тенденцию к меньшему количеству смертельных исходов и инсультов при консервативном лечении больных ОКС тикагрелором по сравнению с клопидогрелом. Вместе с тем, она недостоверна и не приводит к лучшим фармакоэкономическим результатам, прежде всего потому что возрастает частота гастроинтестинальных кровотечений, требующих фармакологической и иной коррекции, что увеличивает затраты.

В наших условиях при отсутствии противопоказаний при консервативной тактике ведения ОКС стратегия с применением клопидогрела является целесообразной с клинико-экономической точки зрения:

Ограничения исследования 

Клинико-экономический анализ выполнен на основании одного рандомизированного мультицентрового контролируемого исследования, в той его части, которая характеризует консервативную тактику ведения больных ОКС.

Расчёт стоимости терапии кровотечений сделан на основании:

а) допущения, что все кровотечения, за исключением летальных и геморрагического инсульта, являются гастроинтестинальными;

б) в качестве ингибитора протонной помпы был выбран эзомепразол, поскольку только он из зарегистрированных в нашей стране препаратов этого класса имеет соответствующие показания.

Устойчивость модели с помощью анализа чувствительности не проверялась.

Поскольку фактически проводился анализ совместного применения клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты, возможна экстраполяция результатов, полученных в данной экспертизе, на комбинированный препарат Коплавикс (клопидогрел + ацетилсалициловая кислота), имеющий одинаковые ценовые характеристики с Плавиксом.