Туберкулёз представляет сегодня одну из самых серьезных мировых проблем вследствие высокой распространенности, несмотря на интенсивные меры профилактики и лечения. Во многом очередную волну заболевания поднимает распространяющаяся ВИЧ-инфекция, при которой туберкулёз является практически 100%-ной оппортунистической инфекцией. По оценкам ВОЗ ежегодно заболевает туберкулёзом не менее 8 млн. человек, а 2 млн. человек умирает от этой болезни, лидируя среди всех инфекционных заболеваний по параметру смертности [1]. Российская Федерация включена в число 22 стран, несущих наибольшее бремя заболевания, поскольку при относительно невысоком показателе заболеваемости (77,4 чел. на 100 тыс. населения) абсолютное число больных велико и по оценкам 2010 г. составляет 109 904 чел., а всего на диспансерном учете стоят более четверти миллиона человек (табл. 1) [2]. Наиболее тяжёлая ситуация в Уральском, Сибирском и Дальневосточном федеральных округах. Именно поэтому предпринимаются неординарные меры для уменьшения прессинга заболевания, в том числе, финансовые, направленные на повышение его выявления, качества лечения и реабилитации больных туберкулёзом. В федеральном бюджете на 2012 год и плановый период 2013 и 2014 годов на мероприятия по борьбе с туберкулёзом определено 2,822млрд. руб., в том числе 2,22 млрд. руб на лекарственные препараты [3].

Таблица 1. Заболеваемость и контингенты больных активным туберкулёзом с впервые установленным диагнозом в Российской Федерации

Особую проблему представляет лекарственно-устойчивый туберкулёз, обусловленный резистентностью микобактерий туберкулёза к противотуберкулёзным препаратам (ПТП). Из-за отсутствия эффекта у таких больных фаза бактериовыделения затягивается, а окружающие подвергаются высокому риску заражения, даже в случае напряжённого противотуберкулёзного иммунитета. По данным Центрального НИИ туберкулёза РАМН, у каждого второго пациента с впервые выявленным туберкулёзом лёгких из мокроты выделяли резистентные микобактерии, при этом в одной трети случаев неэффективными были сразу 3 противотуберкулёзных препарата [4]. При хроническом течении заболевания резистентность микобактерий определяется у 90% больных.

По классификации ВОЗ выделяют следующие виды резистентности возбудителя туберкулёза [5]:

Формирование приобретённой резистентности к ПТП – главная причина неэффективной химиотерапии, что существенным образом сказывается на выборе режимов фармакотерапии и отражает их многообразие. Рецидивы туберкулёза лёгких в подавляющем большинстве случаев обусловлены резистентностью микобактерий к ПТП, нередко формирование хронических и неизлечимых форм и летальных исходов [6]. Кроме того, у таких больных имеет место более частое присоединение неспецифической патогенной бронхолёгочной инфекции, что значительно утяжеляет клиническую картину, требует дополнительного назначения антибиотиков, ухудшает переносимость лечения и не гарантирует благоприятного прогноза на выздоровление, особенно у молодых и пожилых больных [7]. Поэтому рационально применять антибиотики, обладающие одновременно активностью в отношении возбудителя туберкулёза, в том числе и резистентных, и наиболее часто присоединяющихся к процессу неспецифических возбудителей. К таким препаратам относятся фторхинолоны последнего поколения, эффективно дополняющие комбинации ПТП узконаправленного действия [8].

Основным достоинством фторхинолонов является иной механизм воздействия на микобактерии, чем у традиционных ПТП, что обеспечивает бактерицидный эффект, в том числе и на резистентные штаммы. Фторхинолоны ингибируют хромосомную и плазмидную ДНК-гиразу, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК, что вызывает деспирализацию ДНК микробной клетки и ведет к гибели бактерии. Эффект распространяется как на вне-, так и внутриклеточно локализованные формы возбудителя.

В отечественной практике левофлоксацин при множественно устойчивом туберкулёзе в сравнении с другими режимами химиотерапии был изучен в Центральном НИИ туберкулёза РАМН [13]. В одной из групп больных (группа 1, 40 чел.) активным лёгочным туберкулёзом с бактериовыделением в качестве средств для лечения лекарственно-устойчивого варианта болезни применялись левофлоксацин (Таваник, Санофи Винтроп Индустрия, Франция) в дозе 500 мг в сутки, амикацин из расчета 16 мг/кг/сутки, пиразинамид 25 мг/кг/сутки, этамбутол – 20 мг/кг/сутки, протионамид – 10 мг/кг на протяжении 6 месяцев. В группе 2 (40 чел.), сопоставимой с группой 1 по демографическим, клиническим характеристикам больные вместо левофлоксацина и амикацина получали капреомицин из расчёта 16 мг/кг и циклосерин по 10 мг/кг/сутки. Остальные компоненты лечения были такими же, как в группе 1, одинаковыми были также их дозировки. Использованные амикацин, капреомицин, циклосерин, пиразинамид, этамбутол и протионамид были различных производителей.

Эффективность лечения проанализирована по прекращению бактериовыделения методом микроскопии и посева мокроты на питательные среды через 3 и 6 мес., а также по динамике инфильтративных и деструктивных изменений в лёгких через 6 мес. интенсивной фазы химиотерапии. К концу шестого месяца химиотерапии закрытие каверн в легких было у большего количества больных в группе 1, чем в группе 2 (у 17 из 40 больных и у 9 из 40 больных соответственно, p<0,05). Прекращение бактериовыделения было отмечено у 95% больных группы 1, где применялся левофлоксацин, в сравнении с 77,5% больных из группы 2, прекративших выделять микобактерии через 6 мес. (табл. 2). Обращает на себя внимание, что уже через 3 мес. в группе 1 было значительно большее количество больных без бактериовыделения, чем в группе 2 (в 2 раза). Средняя продолжительность госпитализации до получения положительного результата в группе 1 (с левофлоксацином) была 3,7±1,2 мес., в группе 2 – 4,6±1,5 мес. Немаловажно, что у больных группы 1 при лечении в динамике сбора мокроты и определения чувствительности микобактерий формирования вторичной лекарственной устойчивости к левофлоксацину не выявлено. Снижение абсолютного риска (ARR) сохранения бактериовыделения через 6 мес. при применении режима 1 (с левофлоксацином) по сравнению с режимом 2 составило 17,5%, а относительного (RRR) – 18,4%. Те же параметры, оцененные на более раннем этапе – через 3 мес. терапии – показывают AAR 37,5%, a RRR 51,7%. Отношение шансов (OR) при 95%-ном уровне достоверности составило 0,18 (доверительный интервал 0,03-0,90), что подтверждает существенно большую эффективность режима 1 перед режимом 2 через 6 мес.

Таблица 2. Частота и сроки прекращения бактериовыделения по результатам микроскопии мокроты

Примечание: * p<0,05 между группами 1 и 2

Существенных различий в частоте нежелательных лекарственных реакций (клинически и лабораторно) по группам не выявлено – в группе 1 такие реакции были у 22 чел., в группе 2 – у 21 чел. Основные нежелательные эффекты – головные боли, нарушения сна и аппетита, тошнота, боли в животе, повышение уровня трансаминаз – с примерно равной частотой встречались как в той, так и в другой группе.

Сравнительный фармакоэкономический анализ упрощён за счёт того, что расходы на общие для двух групп препараты – пиразинамид, протионамид и этамбутол – могут не приниматься во внимание. Поэтому оценка произведена для комбинации левофлоксацин + амикацин для группы 1 в сравнении с комбинацией капреомицин + циклосерин для группы 2 (табл. 3).

Таблица 3. Сравнительный фармакоэкономический анализ различных режимов химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулёза лёгких

Примечание: * без затрат на госпитализацию

Для расчетов стоимости Таваника взята максимальная цена упаковки таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 500 мг №5 в аптечной сети с использованием калькулятора на ЖНВЛП с учётом всех надбавок по г. Москва [14]. Поскольку амикацин, капреомицин и циклосерин производятся различными фармацевтическими компаниями, произведено определение средневзвешенной цены за упаковку также с использованием этого калькулятора. Далее был произведён расчёт стоимости дня лечения по группам, с добавлением средней стоимости госпитализации из расчёта 1 360,8 руб. за койко-день [15]. В результате вычислений оказалось, что режим 2 стоит дороже режима 1 почти в 1,6 раза. К тому же режим 1 с использованием левофлоксацина достоверно эффективнее режима 2, поэтому произведён подсчёт показателя «стоимость/эффективность» по формуле:

CER = прямые затраты / эффективность, где

CER – показатель «стоимость/эффективность» (cost-effective ratio);

прямые затраты – стоимость лекарственных препаратов на 6 мес. на 100 больных;

эффективность – количество больных (в %), у которых прекратилось бактериовыделение после 6 мес. фармакотерапии.

Показатель CER лучше при использовании режима с левофлоксацином, чем режима без него, почти вдвое. Таким образом, большей эффективности при лекарственно-устойчивом туберкулёзе лёгких можно достичь меньшими затратами, используя левофлоксацин в сочетании с амикацином, в сравнении с режимом капреомицин + циклосерин. Эффективность затрат, определенная как отношение стоимости фармакотерапии у тех, у кого бактериовыделение закончилось через 6 мес., к стоимости таковой у тех, у кого подобный эффект отсутствовал, выше при режиме 1. Как показывает анализ, оба режима являются экономически эффективными с точки зрения вложений в здоровье. Тем не менее, вследствие более высокой эффективности режима с левофлоксацином, экономическая отдача при использовании режима 1 выше, чем режима 2.

Определение параметра NNT (Number Needed to Treat), интерпретируемого как количество больных, которое надо пролечить режимом 2, чтобы получить такой же результат по прекращению бактериовыделения у одного больного на режиме 1, произведено по формуле: 

NNT = 1 / АAR, где

АAR – уменьшение абсолютного риска при сравнении режима 1 с режимом 2

Параметр NNT для режима 2 через 6 мес. в 5,7 раз выше, чем для режима 1, а это означает, что расчётная эффективность режима с левофлоксацином значительно выше, чем режима без него, что влияет на прогнозные экономические значения, разница в которых становится ещё более заметной в пользу режима с левофлоксацином.

Ещё одним немаловажным аргументом в пользу включения левофлоксацина в схемы лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом лёгких следует считать обнаружение у таких больных неспецифической бронхо-лёгочной инфекции почти в трети случаев, особенно у больных с ВИЧ [16]. Большинство таких неспецифических патогенов чувствительно к левофлоксацину, что делает возможным эффективное лечение, как туберкулёза, так и сопровождающих его неспецифических инфекционных процессов. Опасения, что широкое применение левофлоксацина при внебольничной пневмонии в эпидемически неблагоприятных по туберкулёзу очагах может привести к формированию устойчивости микобактерий к этому фторхинолону, не находят своего подтверждения [17].

Фторхинолоны, в первую очередь левофлоксацин, также могут использоваться в индивидуальных режимах химиотерапии у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими заболеваниями, при которых некоторые основные ПТП не показаны. Так, например, у больных с патологией печени в остром периоде заболевания не показан рифампицин, тогда как фторхинолоны не имеют противопоказаний. Это касается также больных с ВИЧ-инфекцией, сахарным диабетом, сопутствующими заболеваниями нервной и сердечно-сосудистой системы, больных с наркоманией и алкоголизмом, а также больных пожилого и старческого возраста, у которых применение изониазида вызывает большое число нежелательных реакций [18]. В современных эпидемиологических условиях при значительном росте первичной лекарственной устойчивости возбудителя туберкулёза и утяжелении клинических форм впервые выявленного туберкулёза лёгких в Российской Федерации режим химиотерапии с фторхинолонами (IIб режим согласно Приказа МЗ РФ №109 от 21 марта 2003 г.) должен являться основным стандартным режимом у впервые выявленных и больных с рецидивом заболевания, до получения данных микробиологического исследования лекарственной чувствительности [19]. Основная роль в эффективности IIб режима по Приказу МЗ отводится именно фторхинолонам и их синергидным действием с другими ПТП, в то время как режим I по Приказу МЗ, при котором предусматривается применение только старых ПТП, постепенно теряет свою эффективность в нашей стране, даже у больных с чувствительными формами микобактерий. Эксперты предупреждают, что применение режима I (без фторхинолонов) может нанести урон и так непростой эпидемиологической ситуации и привести к распространению неизлечимых форм туберкулёза [20].

Внутривенная форма левофлоксацина используется в схемах ступенчатой (вначале парентерально, затем – внутрь) антибактериальной терапии ослабленных больных в комплексных схемах лечения туберкулёза, в том числе и лекарственно-устойчивого.

Заключение

Левофлоксацин (Таваник) является важным компонентом комплексного лечения туберкулёза лёгких, в том числе лекарственно-устойчивого, поскольку обеспечивает подавление бактериовыделения у большинства больных.

Применение левофлоксацина совместно с амикацином в комплексных схемах терапии лекарственно-устойчивого туберкулёза лёгких имеет клинические и экономические преимущества перед капреомицином и циклосерином.

Включение левофлоксацина в современные схемы лечения туберкулёза даёт отчётливый экономический эффект по сравнению с традиционными препаратами, поскольку обеспечение более надежной эрадикации, а, следовательно, прерывание цепочки передачи инфекции, потенциально дает существенную социально-экономическую отдачу.

Ограничения

Клинико-экономическая экспертиза проведена для оригинального левофлоксацина (Таваник) и не может быть автоматически перенесена на его воспроизведённые копии.