Введение

Математическое моделирование широко используется в экономических оценках фармацевтических и других технологий здравоохранения. Цель моделирования состоит в структурировании доказательной базы клинических и экономических результатов в той форме, которая может помочь в процессе принятия решений о клинической практике и распределении ресурсов здравоохранения.

Данные о последствиях для здоровья и затратах на лечение собираются из различных источников, в том числе используются данные клинических и эмпирических исследований, базы данных по страховым случаям, реестры историй болезней, статистические данные по здравоохранению и исследования предпочтений. Модель является логической математической основой, которая позволяет объединить качественные и количественные данные и соединить их с результатами, представляющими интерес для лиц, принимающих решения в области здравоохранения. При принятии решений о распределении ресурсов конечным результатом модели часто является оценка стоимости дополнительного года жизни с поправкой на качество (QALY) или иная мера соотношения затрат и качества.

Несмотря на то, что основными при исследовании действенности остаются данные из рандомизированных клинических исследований (РКИ), взятые отдельно, они могут привести к неправильным выводам, в случае, если конечные критерии оценки не преобразованы в показатели, которые являются значимыми для пациентов, провайдеров, страховых агентов и широкой общественности. Например, предположим, что согласно результатам РКИ, лечение снижает риск редкого осложнения хронического заболевания на 50%. Далее, предположим, что другое исследование показывает, что иная методика лечения снижает риск другого, более распространённого осложнения, на 10%. Последнее лечение может быть более эффективным и экономически целесообразным, чем первое, но простого сравнения результатов исследований будет недостаточно. Использование модели может помочь при представлении полученных выводов лицам, принимающим решения. Сравнение двух стратегий лечения будет зависеть от синтеза данных о частоте возникновения рассматриваемых осложнений в целевой группе населения, сокращении относительного риска, вызванного предлагаемым лечением, выживаемости и качестве жизни с учётом возникших осложнений и без них, а также расходов на лечение и необходимую медицинскую помощь для диагностики и купирования данных осложнений.

Ценность модели заключается не только в результатах, которые она предоставляет, но и в её способности выявлять логические связи между входными параметрами (т.е. данными и предположениями) и выходами в виде оцененных исходов и затрат. По этой причине модель не должна быть своего рода «чёрным ящиком» для конечного пользователя. Наоборот, она должна быть как можно более прозрачной, для того чтобы логику, лежащую в основе модели и её результатов, можно было бы понять на интуитивном уровне. По этой же причине результаты моделирования никогда не следует представлять в виде точечных оценок или в виде безусловных утверждений о действенности или затратах. Необходимо указывать на факт того, что полученные результаты действительны только при условии использования допустимых предположений и конкретных входных данных, и они должны включать анализ чувствительности для изучения влияния альтернативных данных и предположений на результаты модели.

Цель этой статьи заключается в представлении общей позиции Рабочей группы ISPOR по надлежащей практике исследований на основе моделирования. Как и сами модели, эта позиция, являясь результатом обсуждений Рабочей группы на настоящий момент, может быть изменена благодаря появлению новых технологий для моделирования и распространению таких принципиально новых технологий здравоохранения и окружающей среды как геномная резистентность или резистентность микробов к лекарственным препаратам.

Предыстория создания Рабочей группы

Председатель Рабочей группы ISPOR по надлежащей практике исследований с использованием моделирования, Milton C. Weinstein, был назначен в 2000 году Председателем Совета по науке в здравоохранении в ISPOR, Bryan R. Luce. Члены Рабочей группы были приглашены для участия Председателем, по рекомендации и с согласия Совета директоров ISPOR. Мы искали людей, которые бы обладали опытом в разработке или использовании фармакоэкономических моделей; ведущих научных специалистов в данной области; людей, работающих в академической и промышленной сферах и в качестве советников в государственных учреждениях; и которые представляли бы различные страны и системы здравоохранения. Была также создана референтная группа из членов ISPOR, которые предоставляли комментарии и замечания по работе. Рабочая группа провела своё первое заседание на ежегодном Северо-Американском Научном Конгрессе ISPOR в Арлингтоне, штат Вирджиния, в мае 2000 г. В последующие месяцы для обмена идеями членами Рабочей группы широко использовалась электронная почта. Председателем был подготовлен проект доклада, который был разослан членам Рабочей группы для рассмотрения и внесения возможных изменений и комментариев. Доработанный проект был разослан членам референтной группы, и после получения её замечаний был сформирован новый проект доклада. Резюме данного проекта доклада было представлено на пленарном заседании ежегодного Северо-Американского Научного Конгресса ISPOR в Арлингтоне, штат Вирджиния, в мае 2001 года. Комментарии от слушателей были включены в переработанный проект, который был размещён на веб-сайте ISPOR для общих замечаний. Следующий вариант проекта доклада был представлен на ежегодной европейской научной конференции ISPOR в Каннах, Франция, в ноябре 2001 года, и исправленный проект был опубликован для дальнейших комментариев на веб-сайте ISPOR. Данный доклад отражает все внесённые замечания и комментарии на всех перечисленных этапах.

Определение Модели

Национальный исследовательский совет в своем докладе по вопросам использования микромоделирования в задачах социальной политики предложил следующее определение имитационной модели: «… воспроизводимая, подтверждённая последовательность вычислений, используемая для создания оценок интересующих величин…» [1]. Под моделью оценки технологий здравоохранения мы понимаем аналитическую методологию, которая учитывает события во времени и в различных популяциях, которая основана на данных, полученных из первичных и/или вторичных источников, и цель которой заключается в оценке результатов вмешательства на последствия для здоровья и соответствующие затраты.

В рамках нашего рабочего определения будем считать, что модели экономической эффективности предназначены для помощи в процессе принятия решений. Это означает, что их целью является не делать безоговорочные утверждения о последствиях того или иного медицинского вмешательства, но выявлять связь между предположениями модели и результатами. Эти предположения включают в себя следующие аспекты: структурные предположения о причинно-следственных связях между переменными; количественные параметры, такие как частота выявления новых случаев заболевания и распространенность заболевания; эффективность и действенность стратегии лечения; выживаемость; шкала оценки состояния здоровья; интенсивность использования; затраты; а также оценочные суждения, такие как характер последствий, имеющих значение для лиц, принимающих решения. Качественное исследование, основанное на модели, представляет выводы, обязательно учитывающие вышеперечисленные предположения, уделяя внимание их понятности и прозрачности.

Оценка модели

Модели следует использовать только после тщательного тестирования, чтобы гарантировать, что математические расчёты точны и соответствуют спецификациям модели (внутренняя валидация модели), что входные и выходные переменные моделей согласуются с имеющимися данными (калибровка модели), и что результаты работы моделей имеют смысл и могут быть объяснены на интуитивном уровне (внешняя валидация модели). В случае, если различные модели одного и того же решения приходят к разным выводам, разработчики модели также должны быть способны объяснить источники различий (кросс-валидация модели). Описание модели должно быть достаточно подробным, так что соответствующие математические расчёты могли бы быть воспроизведены.

Тестирование прогностической валидности, т.е. способности модели делать точные предсказания будущих событий, будет дополнительным плюсом, но не является абсолютно необходимым. Поскольку в будущем может появиться информация, которая не доступна на момент создания и калибровки модели, последняя не должна критиковаться за неспособность предсказать будущее. Тем не менее, хорошая модель должна быть восприимчива к повторной калибровке или уточнению для адаптации к новым данным по мере их поступления. Критерием для определения того, следует ли, и если да, то в какой степени, проводить тестирование модели перед её использованием на предмет достоверности предсказаний, зависит от преимуществ с точки зрения улучшения модели для принятия решений, а также от затрат, связанных с задержкой потока информации при получении дополнительных данных [2].

Оценка качества моделей

Остальная часть данного отчёта описывает согласованное мнение членов Рабочей группы в отношении признаков, которые определяют качественную модель принятия решений в сфере здравоохранения. Мы активно заимствуем информацию из нескольких превосходных работ, которые предлагают критерии для оценки качества моделей [3-6]. Признаки организованы по основным разделам: структура модели, данные и валидация модели.

Структура модели

Пункты 4–8 относятся к моделям переходов между состояниями (камерные модели или модели Маркова):

Данные

Мы рекомендуем группировать входные параметры моделей по трём категориям: идентификация данных, моделирование данных и применение данных.

Идентификация данных

Моделирование данных

Включение данных

Валидация модели

Наши рекомендации по валидации моделей сгруппированы в три категории: внутренняя валидация, межмодельная валидация и внешняя валидация.

Внутренняя валидация

Межмодельная валидация

Внешняя и прогностическая валидация

Модели должны быть основаны на лучших данных, имеющихся на момент построения модели. В таких областях, как ВИЧ и гиперлипидемия, более ранние модели предполагали, что последствия для здоровья опосредованы факторами риска (количеством клеток CD4, содержанием сывороточного холестерина). Последующие данные некоторых клинических исследований противоречат оценкам исходных моделей, в то время как другие находятся в соответствии с модельными предположениями. Информация, полученная из клинических исследований, легла в основу второго поколения моделей, описывающих как ВИЧ, так и гиперлипидемию. Оценки, полученные с помощью этих моделей, более точно соответствуют результатам клинических исследований. В случае с моделями для ВИЧ такой результат был достигнут за счет включения резистентности к антиретровирусным препаратам в оценки действенности лечения, а также включения РНК ВИЧ в качестве маркера вирулентности. В случае с гиперлипидемией это было достигнуто путем моделирования липидных фракций ЛПНП и ЛПВП в качестве факторов риска. Оставшиеся расхождения между прямыми эмпирическими данными и результатами моделирования являются необъясненными. Относятся ли они к артефактам дизайна клинических исследований (например, отбор пациентов, перекрестные стратегии лечения), или к основным биологическим факторам (например, С-реактивный белок и статины, иммунологическое восстановление и антиретровирусная терапия) остается на сегодняшний день неизвестным. Таким образом, модели не только используют известные науке данные на момент разработки модели (в то время, когда там еще могут быть ограниченные данные многолетних наблюдений по новым методам лечения), но они также могут служить основой для сравнения и интерпретации информации из новых исследований. Способность моделей к адаптации к новым данным и новому научному пониманию следует рассматривать не как недостаток, а как сильную сторону модельного подхода.