Хроническая почечная недостаточность (ХПН) представляет собой актуальную проблему современной медицины в связи с полиэтиологичностью, прогрессирующим течением, отсутствием фармакотерапевтических средств, радикально улучшающих состояние больных и необходимостью проведения гемодиализа, являющегося высокозатратным мероприятием. Единственным шансом для выживания таких больных была и остается трансплантация донорской почки, что сопряжено с большими трудностями медицинского, этического, социального и экономического порядков. Сама операция по трансплантации – это только половина успеха, немаловажно проведение последующей высокотехнологической медицинской помощи, направленной на предупреждение отторжения трансплантата. Определяющую роль играют правильно подобранная фармакотерапия, кондиции аллотрансплантата, а также состояние сосудов реципиента, до этого находившегося на, возможно, длительном гемодиализе [1]. При нарушении совокупности вышеперечисленных условий велика вероятность потери пересаженной почки даже при филигранной оперативной технике [2].

Как известно, при ХПН нарушаются многие виды обмена веществ и минералов, в том числе и фосфорный. В результате нарушения выведения фосфора из организма, нарушения всасывания кальция из кишечника и развития вторичного гиперпаратиреоза развиваются не только нарушения остеосинтеза, но и значительно увеличивается риск летального исхода [3]. Еще в 2003 г. было рекомендовано для гемодиализных пациентов контролировать уровень фосфора в крови с удержанием его на значениях 1,12-1,77 ммоль/л [4]. В дальнейшем критерии фосфатемии для таких больных были ужесточены в связи с сохранявшимся высоким риском смертельного исхода до 0,81-1,45 ммоль/л, что соответствует нормальным значениям этого показателя [5]. В настоящее время достичь таких значений предлагается с помощью трёх стратегий (или их комбинаций): диетические мероприятия, удаление излишнего фосфора при гемодиализе и использование специальных лекарственных средств (ЛС), нарушающих всасывание фосфора в кишечнике, так называемых фосфат-связывающих препаратов (ФСП) [6]. Не отрицая необходимости гипофосфатной диеты (поскольку 60-70% фосфора попадает в организм с пищей), исследователи подчеркивают трудности соблюдения диеты не только из-за низкого следования больными этой рекомендации, но также вследствие отсутствия реальной информации о содержании фосфора в тех или иных продуктах и напитках [7]. Большое количество фосфора, как оказалось, содержится в различного рода консервантах, используемых в пищевой промышленности, предоставление детальной информации о составе которых на потребительской упаковке не требуется в большинстве стран [8].

Применение ФСП в сочетании с диетой представляется более реальным и эффективным способом контроля фосфорного обмена при ХПН, что уменьшает риск развития атеросклероза сосудов и связанных с ним сердечно-сосудистых осложнений [9, 10]. Еще более актуально применение ФСП у больных, у которых к моменту развития ХПН уже имелся атеросклероз сосудов для замедления его прогрессирования, поскольку у таких больных риск смертельного исхода повышается почти в 2 раза по сравнению с теми, у кого атеросклероза изначально не было [11]. Атеросклероз сосудов протекает с их кальцификацией, являющейся независимым неблагоприятным прогностическим фактором у пациентов, находящихся на диализе, в плане общей и сердечно-сосудистой смертности (увеличение риска в 5 раз по сравнению с пациентами с ХПН без диализа) [12].

Идеальный ФСП должен отвечать следующим условиям: эффективно снижать уровень фосфора в крови за счёт блокировки всасывания в кишечнике, не оказывать системного действия, действовать длительно, приниматься 1-2 раза в сутки, не иметь нежелательных побочных реакций (НПР) и, наконец, быть экономически оправданным, учитывая, как правило, то обстоятельство, что предоставление ЛС этим категориям больных обеспечивается за счёт государственных или страховых средств [13]. Применяющиеся в настоящее время ЛС для коррекции гиперфосфатемии при ХПН в той или иной мере отвечают этим условиям (табл. 1).

Таблица 1. Основные фосфат-связывающие лекарственные средства

В нашей стране преимущественное распространение в рутинной практике ведения больных с ХПН, находящихся на гемодиализе, имеют ЛС кальция и севеламер. Из препаратов кальция в настоящее время применяется только кальция карбонат, а не кальция ацетат, как в большинстве других стран. Кальция ацетат в меньшей степени абсорбируется из кишечника, тем не менее, это обстоятельство никак не сказывается на частоте гиперкальцемии, способствующей кальцинозу сосудов с повышением риска сердечно-сосудистой смерти [14]. Именно поэтому средства кальция не рекомендуются в качестве ФСП у больных ХПН с установленным диагнозом кальциноза сосудов, гиперкальцемией или низкой минеральной плотностью костей [5].

Севеламер (Ренагель, фирмы Джензайм) – это не содержащий кальция ФСП, действующий в тонком кишечнике, не всасывающийся, обладающий высоким индексом связывания фосфатов, замедляющий развитие атеросклероза сосудов, что снижает риск смертельного исхода у пациентов на гемодиализе [15]. Подобный подход позволяет пролонгировать время ожидания трансплантата и, предупреждая кальцификацию почечных артерий реципиента, способствовать (при соблюдении всех условий хирургической техники) адекватной гемодинамике пересаженной почки. Это тем более важно, что в случае тяжёлого атеросклеротического процесса почечных сосудов приходится прибегать к их реваскуляризации до пересадки почки [16]. Потеря трансплантата вследствие атеросклеротического процесса ведёт к дополнительным вмешательствам и, соответственно, расходам здравоохранения.

Таким образом, севеламер является более перспективным с клинической точки зрения ФСП, основными преимуществами которого перед другими ЛС являются:

Вместе с тем, применение севеламера сдерживается его более высокой стоимостью по сравнению с дешёвыми, но потенциально менее перспективными при ХПН, ЛС кальция. Клинико-экономический анализ севеламера проведён пока только за рубежом, где стоимость препарата также существенно выше, чем кальция [17]. Тем не менее, за счёт клинических преимуществ севеламера существенной разницы в стоимости программ с его применением и с использованием кальция не выявлено. Расходы на севеламер для системы возмещения оправданны, поскольку в течение года у больных на гемодиализе с его помощью удается предотвратить 9 тяжёлых сердечно-сосудистых катастроф (на каждые 100 больных), что, с учётом стоимости препарата, даёт экономию ресурсов [18].

В отечественных условиях клинико-экономическая оценка севеламера до настоящего времени не проводилась. Тем не менее, подобные расчёты представляются важными для принятия решения о возможности/отсутствии возможности государственного (страхового) возмещения за севеламер у больных с терминальной ХПН (ТХПН), находящихся на гемодиализе. Подобная экспертиза важна в сравнении с имеющимися в обращении препаратами кальция, обладающими более низкой утилитарной стоимостью, но меньшей, как было представлено выше, эффективностью.

При методологии клинико-экономического анализа были использованы отраслевые стандарты «Клинико-экономического исследования» применяемые в Российской Федерации (РФ) [19-21]. Для фармакоэкономического анализа был применён анализ эффективности затрат (cost-effectiveness analysis – CEA) с определением показателя «затраты-эффективность» (cost-effectiveness ratio – CER) по следующей формуле:

CER = DC ÷ Ef, где

DC – прямые затраты (Direct Costs);

Ef – эффективность (Effectiveness), выраженная в количестве лет общей выживаемости, количестве выполненных операций по трансплантации почки и QALY.

Данные по затратам и эффективности были получены в результате Марковского моделирования. Также проводился экономический анализ с подсчётом инкрементального показателя «стоимость-эффективность» (ICER – incremental cost-effectiveness ratio) по следующей формуле:

ICER = (DC1 метода – DC2 метода) ÷ (Ef1 метода – Ef2 метода).

Данный анализ отражает дополнительные затраты для предотвращения 1 случая смерти и/или 1 года сохранённой жизни. В случае, если он меньше порога готовности общества платить, то стратегия признаётся приемлемой для государственного (страхового) возмещения. Этот порог, в свою очередь, рассчитывают как 3-кратный внутренний валовой продукт (ВВП) на душу населения [22].

Под прямыми затратами понимали:

Затраты на лечение и ЛС были оценены на основании данных «Фарминдекс», официального cайта информации о размещении заказов в РФ [24] и других источников [25].

Затраты на терапию НПР, вызванных приёмом севеламера или солей кальция, отдельно не оценивали, поскольку такие реакции отнесены к реакциям лёгкой степени тяжести, не требующие фармакологической коррекции [26].

Под эффективностью понимали:

Использовали модель «анализа принятия решений» для клинико-экономической оценки севеламера по сравнению с препаратами солей кальция в соответствии с рекомендациями международного общества фармакоэкономических исследований (ISPOR, 2002) [28].

Для построения модели был проведён анализ литературы по критерию: «рандомизированные многоцентровые клинические исследования севеламера и солей кальция у пациентов с ТХПН и находящихся на диализе». В качестве характеристик сравниваемых групп использовали параметры возраста, пола, длительности диализа, сведения о сопутствующей патологии. Для оценки эффективности применяли критерий ОВ, оцениваемый по методу Каплана-Мейера [29].

Для последующего анализа в базу данных заносили следующие параметры клинических исследований: дизайн; количество исследуемых пациентов; возраст пациентов; используемые ЛС; доза в расчёте мг/кг/сутки; критерии эффективности использования, базовые характеристики пациентов включенных в исследования [26, 30, 31] (табл. 2).

Таблица 2. Базовые характеристики пациентов, включённых в анализ

Структура модели

Фармакоэкономическая модель анализа решений была построена таким образом, что в каждой из ветвей модели были проанализированы затраты и эффективность в группе из 1000 пациентов. Базовые характеристики и популяционные данные сравниваемых групп приведены в табл. 2. Затем для каждой из групп была рассчитана стоимость лечения одного пациента.

Модель начинали с выбора ФСП для коррекции гиперфосфатемии. Средствами фармакотерапии были:

Терапию продолжали сколь угодно долго до момента трансплантации почки или летального исхода. Далее пациенты входили в цикл Маркова (рис. 1-2).

Было также сделано допущение, что после трансплантации почки любую терапию прекращали, при этом прямые затраты, связанные с иммуносупрессией и поддерживающей терапией после трансплантации, не учитывали, поскольку трансплантация почки расценивается как этиотропная терапия, после которой ХПН более не наблюдается. Конечным состоянием цикла Маркова считали летальный исход. Длительность цикла – 4 месяца, горизонт моделирования – 15 лет. Данные исследований показывают, что трансплантация почки существенно повышает продолжительность и качество жизни пациентов [32]. Таким образом, в настоящем исследовании при оценке QALY исходили из того, что время с момента пересадки почки и до конца горизонта моделирования признаётся как количество лет жизни с улучшением её качества.

Схематическое представление модели и цикла Маркова для модели приведено на рис. 1 и 2.

Оценка эффективности

Основываясь на данных анализов выживаемости по методу Каплан-Мейера была построена таблица частот переходов в цикле Маркова.

Модель начинается с того, что все пациенты находятся на гемодиализе, затем через один цикл часть пациентов продолжает получать лечение, часть умирает, а в ряде случаев производится трансплантация почки. В новый цикл модель вступает из предыдущего состояния. Поскольку данные клинических исследований показывают, что вероятности переходов из одного состояния в другое могут меняться в зависимости от времени, то для каждого цикла характерны собственные вероятности.

Рис. 1. Модель анализа решений для фармакоэкономической оценки применения севеламера и препаратов кальция у пациентов с терминальной ХПН, находящихся на гемодиализе

Рис. 2. Последовательность переходов в цикле Маркова

Источники данных для математического моделирования

Оценочная модель определяет стоимость болезни, вероятность развития тех или иных событий в различных моделях – частоту эффективного лечения, а также частоту осложнений. Результаты модели включают общую стоимость лечения. В табл. 3-5 суммируются все параметры модели и источники данных.

Таблица 3. Прямые затраты на лечение севеламером и солями кальция

Таблица 4. Частота, длительность и стоимость стационарной, амбулаторной помощи и гемодиализа в группах [33]

В перечень прямых затрат также включены затраты на стационарную помощь сердечно-сосудистых осложнений – острого инфаркта миокарда, мозгового инсульта, сердечной аритмии (табл. 5). Данные по частоте кардиоваскулярных осложнений рассчитывали на основании, как данных клинических исследований [34], так и опосредовано, опираясь на значения индекса кальцификации коронарных артерий [38, 39].

Известно, что наиболее частой причиной осложнений диализной терапии пациентов являются инфекционные осложнения, которые также выходят на первое место и по причинам смертности у таких пациентов [34]. Однако развитие инфекционных осложнений в большей степени связано с процедурой проведения диализа. Поэтому в клинико-экономической экспертизе исходили из того, что частота инфекционных осложнений в группах сравнения не отличалась, а также эти осложнения не учитывали в структуре прямых затрат.

Таблица 5. Частота и стоимость госпитализаций при развитии сердечно-сосудистых событий у больных ХПН

Основной сценарий. Стоимость болезни была оценена для каждой стратегии лечения пациента целевой группы. Если менее дорогостоящая стратегия была также более эффективна, то она считалась «доминирующей» альтернативой. Все затраты и результаты дисконтированы в размере 5% за каждый год.

Альтернативный сценарий. Рассмотрен альтернативный сценарий, при котором эффективность стратегий с применением севеламера и кальция была искусственно уравнена.

Результаты

Основной сценарий. В основном сценарии была оценена стоимость каждой стратегии лечения – с севеламером и с кальцием. Расходы на лечение включали в себя: стоимость лечения основного заболевания (ХПН) – затраты на гемодиализ и периодические госпитализации; стоимость ФСП; стоимость фармакотерапии осложнений гемодиализа (рис. 3).

Рис. 3. Прямые затраты в группах, исчисленные на момент дожития с учётом бóльшей продолжительности жизни в группе севеламера (на 1000 больных)

Как видно из данных рис. 3, затраты на основное ЛС терапии при применении севеламера превысили затраты на основное ЛС терапии при использовании карбоната кальция и составили 1 127 952 000 руб. и 126 535 680 руб. соответственно, на всю группу сравнения за весь период моделирования (1000 пациентов за 15 лет). Сопоставлять результаты по группам достаточно сложно, поскольку общая выживаемость в группе кальция меньше, чем в группе севеламера, соответственно расходы в этой группе будут выше. С учётом продолжительности моделирования на 15 лет (с условием меньшего количества сохраненных жизней к концу 15-летнего периода моделирования) общие прямые затраты на 1000 пациентов при использовании севеламера составили 3 813 277 479 руб. Затраты при применении солей кальция составили 1 442 375 713 руб. в расчёте на 1000 пациентов.

При этом следует отметить значительную разницу в частоте сердечно-сосудистых осложнений у больных (рис. 4). Тем не менее, в группе севеламера прямые затраты на лечение осложнений составили 179 664 707 руб. на 1000 пациентов за 15 лет, что на 30% выше суммы на аналогичное лечение в группе кальция. Это связано с тем, что меньшее расчётное число пациентов умирает при терапии севеламером при одинаковом периоде моделирования для обеих групп.

Рис. 4. Частота возникновения сердечно-сосудистых событий

Таким образом, при лечении 1000 пациентов увеличение суммарных прямых затрат, включающих затраты на препараты, терапию осложнений и лечение ХПН, в случае использования Севеламера составит 2 370 901 765 руб. на 15 лет, или 227 101 руб. в расчёте на одного пациента в год.

В качестве критерия эффективности рассматривали количество лет общей выживаемости (ОВ), QALY, а также количество выполненных операций по трансплантации почки.

На рис. 5 приведены показатели эффективности для сравниваемых стратегий терапии.

Рис. 5. Соотношение затрат и общей выживаемости в расчёте на 1000 пациентов

Таблица 6. Соотношение суммарных затрат и общей выживаемости (из расчёта на 1 пациента)

Данные табл. 6. свидетельствуют о том, что средняя продолжительность жизни одного пациента выше в группе севеламера на 117%, чем в группе карбоната кальция. Таким образом, для того чтобы увеличить продолжительность жизни одного пациента на 1,62 года при переходе с солей кальция на севеламер, необходимо дополнительно потратить 140 517 руб./пациент/год или 11 709 руб./пациент/мес. Эти затраты значительно ниже расчётного порога готовности общества платить (на 921 992 руб., или в 7,6 раза). Таким образом, применение севеламера является экономически выгодным, несмотря на то, что требует дополнительных затрат государственного (страхового) возмещения.

Рис. 6. Соотношение количества трансплантаций почки и QALY (на 1000 пациентов)

В группе севеламера количество трансплантаций и QALY выше на 117 и 123% соответственно, чем в группе кальция (рис. 6). Поскольку трансплантация почки для таких пациентов является мерой существенно продлевающей жизнь и улучшающей её качество, крайне важным представляется оценка времени ожидания до необходимой трансплантации. В группе применения севеламера расчётное максимальное число лет до трансплантации составило 15 лет, в группе солей кальция – только 5 лет (рис. 7).

Рис. 7. Расчётная динамика количества трансплантаций по годам в группах

Альтернативный сценарий. В альтернативном сценарии показатели эффективности сравниваемых стратегий лечения и стоимости были искусственно уравнены.

На рис. 8-9 представлены результаты сравнения эффективности стратегий лечения препаратом севеламер и карбонатом кальция при одинаковой стоимости.

Рис. 8. Соотношение затрат и количества лет общей выживаемости в ра счёт е на 1000 пациентов (при одинаковой стоимости препаратов)

Рис. 9. Соотношение затрат и QALY в расчёте на 1000 пациентов (при одинаковой стоимости препаратов)

При искусственно выровненной стоимости препаратов применение севеламера остается более эффективным, чем солей кальция. При этом суммарные прямые затраты на севеламер так же остаются выше.

Анализ чувствительности. Было проведено многократное одностороннее исследование чувствительности полученных результатов к изменению таких параметров как стоимость препаратов и вероятность летального исхода. Сравнение коэффициентов ICER, рассчитанных при изменении параметров, представлено в табл. 7.

Таблица 7. Расчёт коэффициента ICER при отклонении частоты летальности и стоимости препаратов

Одностороннее изменение параметров (стоимость препаратов, а также частота летальных исходов) не оказывает влияния на результаты, полученные в основном сценарии. Анализ чувствительности подтверждает результаты, полученные в основном сценарии: стратегия лечения севеламером являлась более эффективной, но при этом более затратной.

Таким образом, севеламер обеспечивает большую эффективность в сравнении с препаратами кальция, что выражается в увеличении общей выживаемости в среднем на 1,62 года для каждого пациента. Увеличение общей выживаемости в целевой группе пациентов является критическим параметром, поскольку определяет возможность проведения трансплантации почки, обеспечивая тем самым существенное повышение качества жизни таких пациентов. В результате моделирования было так же показано, что при применении севеламера возможно увеличить количество трансплантаций.

Применение севеламера более затратно, по сравнению с кальцием на 22%. Терапия севеламером по оценке числа НПР безопаснее, количество сердечно-сосудистых событий так же меньше, чем при использовании кальция. Применение севеламера делает возможным увеличение числа трансплантаций вдвое (на 117%) при сохранении жизни и увеличении её качества. Причём максимальное расчётное количество лет до трансплантации для одного пациента увеличилось на 10 лет по сравнению с препаратами кальция. Для того чтобы продлить жизнь пациента на 1,62 года при переходе с солей кальция на севеламер, необходимо дополнительно потратить 11 709 руб./мес. Эти затраты в течение года в 7,6 раз меньше порога готовности общества платить. Результаты альтернативного сценария и анализа чувствительности подтвердили результаты основного сценария. При этом с точки зрения чистой денежной выгоды применение севеламера становится более выгодным, чем применение препарата карбонат кальция.

Критерии эффективности по группам сравнения приведены на рис. 10.

Рис. 10. Суммарные показатели эффективности по группам сравнения

Анализ расходов при различных уровнях пересадки почки 

Для определения сравнительных точек эффективности при использовании севеламера и препаратов кальция при различных целевых уровнях пересадок (5-25%) сделано моделирование дожития в каждый год в течение 5-ти лет с учётом стоимости пересадки почки и последующей иммуносупрессивной терапии, направленной на предупреждение отторжения трансплантата [40, 41]. Исходя из стоимостных параметров пересадки почки, отражённых в нормативах высокотехнологичной медицинской помощи, в 808,5 тыс. руб./трансплантация и стоимости иммуносупрессивной терапии: лечение острого криза отторжения – 79,8 тыс. руб. и приём ЛС в течение года 175,1 тыс. руб./больной, общая сумма расходов на 1 трансплантацию составит 1 063 тыс. руб./трансплантация. Севеламер в сравнении с кальцием позволяет у большего количества больных осуществить жизнеспасающую пересадку почки, вследствие чего применение севеламера становится более выгодным, чем ЛС кальция (табл. 8, рис. 11).

Таблица 8. Сравнительные экономические параметры севеламера и препаратов кальция при ТХПН в зависимости от различного уровня трансплантации почки (в расчёте на 100 больных за 5 лет)

Примечание: СЕВ – севеламер; Ca – кальций; * – включают стоимость трансплантации, иммуносупрессивной терапии, осложнений ХПН и стоимость препарата; ** – включают стоимость препарата, осложнений ХПН; *** – включают средневзвешенные расходы на 1 больного из общей группы.

Рис. 11. Стоимость сохранённой жизни при различном уровне трансплантаций почки при ТХПН

Выводы и рекомендации:

Ограничения исследования

Для оценки эффективности использовали данные одного открытого исследования. Данные об эффективности были взяты из клинических исследований, в которых наряду с гемодиализом и коррекцией гиперфосфатемии пациенты получали наилучшее поддерживающее лечение. Поддерживающая терапия в известной степени оказывает влияние на показатели общей выживаемости у таких пациентов. Определённые обоснованные предположения допущены при оценке QALY.