Предварительные данные по масштабному мультицентровому проекту Ассоциации флебологов России «Территория безопасности от венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО)», осуществлявшемуся в нашей стране в период 2009-2010 гг., были доложены нами ранее [1]. Анализ сведений о 18 794 прооперированных пациентах показал, что большинство больных относятся к группе высокого риска ВТЭО и получают необходимую антикоагулянтную профилактическую фармакотерапию в соответствии с национальными «Рекомендациями по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений» [2]. Наиболее часто с профилактической целью применяются низкомолекулярные гепарины – чаще всего эноксапарин, реже - надропарин и нефракционированный гепарин (НФГ). Утилитарные стоимости (стоимости упаковок) этих препаратов существенно различаются, в связи с чем важным представляется фармакоэкономическое исследование результатов профилактики ВТЭО с помощью этих антикоагулянтов. Как известно, клинико-экономический анализ должен отвечает на вопрос о стоимости полученного результата, в данном контексте – сколько стоит предупреждение ВТЭО в группах риска в хирургии?

За рубежом подобное клинико-экономическое сопоставление в реальной терапевтической и хирургической практике уже проведено. Так, в США тщательный анализ историй болезни более 4000 больных групп риска ВТЭО, получавших профилактически эноксапарин, и более 1100 больных – НФГ, продемонстрировал более низкую стоимость программы с эноксапарином (сохранение ресурсов более 16%) [3]. Эти результаты базируются на более низкой частоте ВТЭО, в частности, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) при режиме с эноксапарином, и меньшей частоте нежелательных побочных реакций (НПР) при его применении в сравнении с НФГ. Сходные экономические выкладки приведены и пациентов терапевтического профиля, получавших эти гепарины длительно для профилактики ВТЭО [4]. Анализ данных почти 30 000 больных, как получавших, так и не получавших профилактику антикоагулянтами, продемонстрировал экономические преимущества эноксапарина перед НФГ (стоимость ниже на 20,2%) и перед отсутствием профилактики (на 43,6%). Практически такие же результаты получены и в европейских странах – в Германии применение эноксапарина вместо НФГ способно сократить расходы многопрофильного госпиталя на 55 825 евро на каждую 1 000 больных, нуждающихся в профилактике [5]. Применение низкомолекулярных гепаринов, в том числе надропарина, для профилактики ВТЭО в хирургии может снизить расходы государственного здравоохранения до 30% в случае, если не применять НФГ [6].

Безусловный интерес представляет экономический анализ исследований реальной практики назначений тех или иных способов профилактики ВТЭО, поскольку на его основе возможно прогнозировать, на что оптимально расходовать выделяемые ресурсы. Подход к затратам, базирующийся только на цене за упаковку лекарственного препарата, тупиковый, поскольку не может оценить стоимость результата. Более дешевый препарат не всегда демонстрирует равные клинические возможности по сравнению с более дорогим. Суммарные расходы на дополнительно назначаемые лекарства или коррекцию нежелательных реакций и т.п. могут быть даже выше, чем для программы с более дорогим препаратом.

Цель

Провести клинико-экономическую экспертизу низкомолекулярных гепаринов эноксапарина и надропарина в сравнении с НФГ для профилактики ВТЭО у хирургических больных групп риска в условиях реальной клинической практики.

Методы

Ретроспективному анализу были подвергнуты протоколы наблюдения за 10 336 больными с умеренным и высоким риском развития ВТЭО, прооперированных в лечебных учреждениях Москвы, Санкт-Петербурга, Волгоградской, Калининградской, Кемеровской, Мурманской, Московской, Новосибирской, Ростовской, Самарской, Свердловской, Томской, Ульяновской, Челябинской, Ярославской областей, Пермского, Приморского, Хабаровского краев, Республики Татарстан за период январь 2009 – апрель 2010 гг.. Из них 6 113 больных получали для профилактики ВТЭО эноксапарин (Клексан, Санофи-авентис, Франция), 1 279 чел. надропарин (Фраксипарин, Глаксо Вэллком Продакшен, Франция), 2 944 больных получали нефракционированный гепарин (НФГ) различных производителей.

Критерии риска ВТЭО определяли в соответствии с критериями национальных рекомендаций [2]

Под умеренным риском ВТЭО понимали:

Под высоким риском ВТЭО понимали:

Использована методика расчетов для клинико-экономического анализа [7, 8]. Определены прямые затраты (ПЗ), включавшие в себя стоимость госпитализации из расчета стоимости койко-дня по программе государственных гарантий [9], стоимости лекарственных средств для профилактики ВТЭО [10], стоимости лечения ВТЭО [11].

Был использован анализ эффективности затрат (cost-effectiveness analysis) с определением коэффициента CER (cost-effectiveness ratio). Формула CER = ПЗ/ЭФ, где CER -  коэффициент стоимость-эффективность; ПЗ - прямые затраты на лечение (руб.); ЭФ - эффективность лечения (%). В качестве критерия эффективности выбрана частота ВТЭО в группах пациентов с различными режимами профилактики. Анализировали частоту развития следующих вариантов ВТЭО - тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и тромбоза подкожных вен (ТПВ) в группах умеренного, высокого риска возникновения ВТЭО и объединенной (умеренный + высокий риск) группах больных. Затраты на хирургическое вмешательство, методы обследования не включены в анализ.

Основными вычислительными методами значимости различий были [12, 13]: отношения шансов (odds ratio – OR); снижение абсолютного риска (absolute risk reduction – ARR); снижение относительного риска (relative risk reduction – RRR); доверительный интервал 95-99% (ДИ); критерий р. Материал обработан методом математической статистики в среде MS Windows (пакет программы MS Excel, MS Access) и с помощью специальных калькуляторов [14].

Результаты

Таблица 1. Демографические характеристики и профиль оперативного лечения

Статистически значимых различий по половозрастному составу, демографическим параметрам, характеру оперативного вмешательства, риску развития ВТЭО между группами не получено, что позволило провести корректные сравнительные анализы по группам эноксапарина и НФГ (табл. 1).

В группе с умеренным риском ВТЭО, у больных, получивших эноксапарин и надропарин, частота развития ВТЭО была статистически значимо ниже, чем в группе пациентов получивших НФГ (OR – 0,16, ДИ 0,04-0,56; ARR – 1,5%; RRR – 84,3% и OR – 0,48, ДИ 0,13-0,99, ARR – 0,7%; RRR – 42,6% соответственно) (табл. 2). Также частота развития ТГВ при применении эноксапарина и надропарина была ниже, чем у больных, получивших НФГ (OR – 0,06, ДИ 0,01-0,45; ARR – 1,5%; RRR – 94,3% и OR – 0,17, ДИ 0,03-0,97; ARR – 1,3%; RRR – 82,5% соответственно). Не было выявлено значимых различий в частоте развития ТЭЛА и ТПВ между группами сравнения. Также не обнаружено различий в частоте развития геморрагических осложнений профилактики между группами, поэтому в дальнейшем экономическом анализе расходы на НПР не учитывались. Длительность профилактики была одинаковой в группах, также одинаковой была продолжительность госпитализаций у больных без ВТЭО и с ТПВ. Вместе с тем, больше чем в 2,5 раза длительность госпитализации у больных с развившимся ТГВ в группе НФГ была выше, чем у тех, кто получал профилактику эноксапарином или надропарином.

У больных с высоким риском развития ВТЭО наблюдалась примерно такая же картина: в группах больных, получивших эноксапарин, общая частота развития ВТЭО в целом и ТГВ и ТЭЛА в частности, и была ниже, чем в группе пациентов получивших НФГ (для ВТЭО OR – 0,55, ДИ 0,39-0,76; ARR – 2,0%; RRR – 54,9%; для ТГВ OR – 0,56, ДИ 0,39-0,81; ARR – 1,5%; RRR – 54,1% и для ТЭЛА OR – 0,41, ДИ 0,13-,93; ARR – 0,2%; RRR – 67,3%). В группе больных, получавших надропарин частота ВТЭО и ТГВ также была ниже, чем в группе НФГ (OR – 0,60, ДИ 0,36-0,99; ARR – 1,3%; RRR – 37,9% и OR – 0,42, ДИ 0,18-0,9; ARR – 1,6%; RRR – 56,5% соответственно). Вместе с тем, развитие ВТЭО имело тенденцию к более частому возникновению, чем в группе эноксапарина и НФГ, однако статистически достоверной разницы между группами не получено. Длительность госпитализации при развитии ВТЭО по группам не различалась, хотя и имелась тенденция к несколько бóльшим срокам при ТГВ и ТПВ в группе НФГ, а при ТЭЛА – в группе эноксапарина. Частота геморрагических НПР была одинакова в группах, поэтому не учитывалась в дальнейших расчетах.

Таблица 2. Результаты профилактики ВТЭО и данные для клинико-экономического анализа в группах умеренного и высокого риска

Примечание: 1 p<0.001 по сравнению с НФГ

             2 p<0.05 по сравнению с НФГ

Таблица 3. Результаты клинико-экономического анализа в объединенной когорте (умеренного и высокого) риска ВТЭО

Примечание: 1 p<0.01 по сравнению с НФГ

2 p<0.02 по сравнению с НФГ

3 p<0.02 по сравнению с эноксапарином

В объединенной когорте риска у пациентов, получивших эноксапарин, общая частота ВТЭО и ТГВ были ниже, чем в группе НФГ (OR 0,43 ДИ 0,32 – 0,58; ARR 1,7%; RRR 56,1%; OR 0,42 ДИ 0,27 – 0,66; ARR 1,4%; RRR 56,9% соответственно) (табл. 3). Аналогичный подсчёт для группы надропарина показывает, что частота ВТЭО и ТГВ также значимо меньше, чем для НФГ (OR 0,56 ДИ 0,32 – 0,95; ARR 1,3%; RRR 43,7% и OR 0,37 ДИ 0,16 – 0,82; ARR 1,6%; RRR 62,7% соответственно). Вместе с тем, частота ТЭЛА была выше, чем в группе эноксапарина (OR 5,6 ДИ 1,88 – 16,69).

Прямые расходы на профилактику (утилитарная стоимость) ВТЭО подсчитаны по формуле:

Стоимость профилактики = стоимость профилактики в группе высокого риска х процент больных группы высокого риска + стоимость профилактики в группе умеренного риска х процент больных группы умеренного риска.

Для эноксапарина стоимость профилактики высчитана следующим образом: 2 035,8 руб. х 0,818 + 1 058,54 руб. х 0,182 = 1 665,3 руб. + 192,7 руб. = 1 858 руб. (табл. 2). Для НФГ: 517,7 руб. х 0,78 + 271 руб. х 0,22 = 403,8 руб. + 59,6 руб. = 463,4 руб. Для надропарина подсчёты стоимости несколько более сложные – вначале определили среднюю стоимость в группе высокого риска из расчета, что 11,2% больных получили препарат в дозе 0,4 мл/день, а 88,8% - в дозе 0,6 мл/день – 173,5 руб. х 0,112 + 2 490 руб. х 0,888 = 240,5 руб./день. Подсчет для объединенной группы риска по надропарину произведен следующим образом – 947,9 руб. х 0,289 + 1 972,1 руб. х 0,711 = 1 675,5 руб.

Таким образом, утилитарные затраты (стоимость препарата) на профилактику НФГ ниже, чем на профилактику с помощью эноксапарина или надропарина.

Стоимость госпитализации для больных с ВТЭО на 100 человек в группе объединенного риска рассчитана по каждому осложнению отдельно. Средняя стоимость госпитализации при конкретном осложнении = стоимость госпитализации при данном осложнении в группе высокого риска х частоту осложнения в группе высокого риска + стоимость госпитализации при данном осложнении в группе умеренного риска х частоту осложнения в группе умеренного риска. При подобном подходе стоимости ТГВ и ТЭЛА в группах сравнения были практически одинаковыми, в то же время стоимость ТПВ в группе НФГ была существенно выше (табл. 3). Средняя стоимость госпитализации при всех ВТЭО была найдена как сумма стоимостей госпитализации при каждом варианте ВТЭО, умноженной на частоту этого события среди всех ВТЭО в группе. Для группы надропарина эта стоимость была почти на 5 000 руб., а для эноксапарина на 2 000 руб. меньше, чем для НФГ (табл. 3). Стоимость госпитализации больных с ВТЭО на каждую сотню больных для пациентов, у которых осуществлялась профилактика эноксапарином, составила 61 067,32 руб. [средняя стоимость госпитализации х количество больных с ВТЭО на каждую сотню в группе], для группы надропарина она была на 18,5% больше, а для группы НФГ этот параметр оказался в 2,35 раза выше (табл. 3).

Таким образом, стоимость госпитализаций для больных с ВТЭО при осуществлении профилактики НФГ, выше, чем при использовании для этих же целей эноксапарина или надропарина.

Стоимость госпитализаций для больных без ВТЭО на 100 человек, получивших профилактику, была практически равной в группах при определении ее как стоимость одной госпитализации без ВТЭО х количество больных, не имевших ВТЭО в группе на каждую сотню пациентов (табл. 3).

Средняя стоимость лечения ВТЭО складывается из суммы стоимостей лечения каждого ВТЭО, умноженного на его частоту в группе. Закономерно, что в связи с более высокой частотой ВТЭО в группе НФГ затраты на такое лечение были выше, чем в группе эноксапарина, в 2,31 раза, а по сравнению с группой надропарина – в 1,9 раза, и составили 167 698,57 руб. (табл. 3).

Рис. 1. Затраты на профилактику ВТЭО (на 100 пациентов)

Суммарные стоимости в группах, включавшие стоимость гепаринов, госпитализаций и лечения ВТЭО на 100 пациентов объединенного риска, оказались практически одинаковыми (табл. 3, рис. 1). Разница между режимами профилактики составляет: эноксапарин – НФГ -227 руб./пациент; надропарин – НФГ -765 руб./пациент, эноксапарин – надропарин +538 руб./пациент. Этот показатель свидетельствует о том, что утилитарная стоимость (стоимость препарата) НФГ хотя и меньше, чем эноксапарина и надропарина, тем не менее суммарные затраты на большее число ВТЭО приводят практически к нивелировке стоимостных параметров режимов профилактики. Разница в стоимости результата профилактики ВТЭО между эноксапарином и надропарином несущественная и составляет всего 1,6%.

Суммарная стоимость профилактики ВТЭО у хирургических больных с факторами риска при использовании низкомолекулярных гепаринов эноксапарина и надропарина и НФГ практически одинакова при том условии, что в порядке убывания утилитарной стоимости препараты могут быть расположены в следующем порядке эноксапарин > надропарин >НФГ.

Параметры «стоимость-эффективность» для эноксапарина и надропарина практически одинаковы 34 318 руб. и 33 904 руб., что несколько ниже (лучше), чем для НФГ (35 162 руб. на 1% эффективности). Этот результат свидетельствует о том, что эти низкомолекулярные гепарины по экономичности не уступают НФГ, несмотря на то, что его утилитарная стоимость ниже. Действительно, расходы на НФГ занимают в структуре общих расходов не более 1% (рис. 2). Вместе с тем, в сравнении, например, с эноксапарином, затраты на госпитализации и лечение ВТЭО в процентном отношении выше. Соотношение затрат и эффективности у эноксапарина и надропарина лучше, чем при применении НФГ (рис. 3). Сделать вывод об экономических различиях между низкомолекулярными гепаринами не представляется возможным, поскольку разница между ними в окончательных стоимостных показателях лежит в пределах погрешности подсчётов (±3%).

При расчете объема неэффективных затрат использован коэффициент, определенный как отношение стоимости ВТЭО к таковой у больных без ВТЭО (на 100 человек, получивших профилактику). Коэффициент неэффективных затрат, характеризующий объем потраченных ресурсов на неэффективную программу, в 2,29 раза выше для НФГ в сравнении с эноксапарином (0,032 и 0,014 соответственно) и надропарином (0,018) (табл. 3).

Рис. 2. Структура затрат при профилактике ВТЭО эноксапарином (А) и НФГ (Б)

Рис. 3. Соотношение прямых затрат и эффективности в группе объединенного риска

Выводы 

Ограничения исследования

Клинико-экономическая экспертиза проведена ретроспективно на основании анализа специально разработанных карт пациента без учета стоимостей хирургического вмешательства, дифференцированной стоимости койко-дня в зависимости от профиля отделения и региональных особенностей.