Введение

По мере старения населения России будет нарастать масштаб «эпидемии» деменции у пожилых людей. Наиболее распространёнными причинами её являются дегенеративные заболевания головного мозга: поражение сосудов и болезнь Альцгеймера, а у части лиц деменция вызвана смешанной патологией [1, 2].

Сосудистую деменцию (СД) не считают отдельным заболеванием с присущей только ей патологией, хотя и было сделано несколько попыток признания СД отдельной болезнью. Она представляет собой гетерогенный синдром, включающий несколько различных клинико-патологических проявлений: преимущественное поражение фронтальной коры мозга с нарушением двигательных функций, внимания и поведения.

В патогенезе сосудистой деменции особую роль играет активация глутаматергических NMDA-рецепторов. В норме активация NMDA-рецепторов связана с пластичностью структур центральной нервной системы и отвечает за способность к обучению и память. Однако при патологических состояниях избыточная длительная активация этих рецепторов приводит к гибели нейронов. На супраспинальном уровне NMDA-рецепторы локализованы в гиппокампе, коре больших полушарий головного мозга (особенно в передних отделах), таламусе, полосатом теле, мозжечке и стволе головного мозга, на спинальном – в основном в области задних рогов в substantia gelatinosa и в небольшом количестве – в сером веществе спинного мозга. Избыточная активация глутаматных рецепторов сопровождается массивным поступлением в нейроны ионов кальция и натрия, что приводит к деполяризации мембраны и активации вольтаж-зависимых кальциевых каналов и сопровождается ещё большим увеличением поступления ионов кальция в клетки.

Повышение содержания кальция в нейронах, индуцированное глутаматом, приводит к повышению активности ряда ферментов, включая протеинкиназу С, кальций/кальмодулин-зависимую протеинкиназу II, фосфолипазы, протеазы, NO-синтетазу, эндонуклеазы и орнитиндекарбоксилазу. Это приводит к нарушению структуры белков, образованию свободных радикалов и перекисному окислению липидов. Важную роль в этом процессе играет митохондриальная дисфункция, поскольку повышение уровня кальция в митохондриях коррелирует с активностью образования свободных радикалов. В условиях ишемии повышение уровня внеклеточного глутамата активизирует глутаматные рецепторы и приводит к избыточному поступлению ионов кальция в клетки, нарушению функционирования митохондриальных структур и формированию оксидантного стресса.

Следовательно, при сосудистой деменции медикаментозная терапия когнитивных нарушений на клеточном и молекулярном уровнях должна быть направлена на снижение процессов перекисного окисления липидов, эксайтотоксичности, избыточного поступления ионов кальция в клетки и уменьшение образования свободных радикалов.

До настоящего времени деменция является заболеванием, которое в России курируют врачи двух специальностей: психиатры и неврологи. При этом у психиатров наблюдаются в основном лица с умеренно выраженной и тяжёлой деменцией, с нарушениями поведения, а у неврологов – пациенты с лёгкой и умеренно выраженной деменцией, с мягкими когнитивными нарушениями, сосудистой деменцией и деменцией вследствие других неврологических заболеваний. Соответственно, в статистический отчёт Министерства здравоохранения и социального развития РФ деменция может попадать как заболевание психиатрическое, так и неврологическое, что затрудняет точный учёт и не отражает действительное количество больных на территории РФ [3].

По ряду причин, масштабных эпидемиологических исследований деменции в нашей стране не проводилось, имеются лишь локальные эпидемиологические данные. Наиболее репрезентативное исследование было проведено Калыном Я.Б. [4]. Результаты этого популяционного клинико-эпидемиологического исследования показали, что состояния деменции различного генеза выявляются у 10,4% обследованного населения в возрасте 60 лет и старше, причём лёгкая СД установлена у 1,4%, а умеренно выраженная – у 2%; состояния лёгкой и умеренно выраженной деменции сочетанного (сосудисто-альцгеймеровского) генеза диагностируются у 0,8%. Учитывая глубину и тщательность проведения эпидемиологического исследования Колыном Я.Б., можно экстраполировать результаты на демографию жителей РФ старше 60 лет в 2010 г. (25,378 млн. чел.) [5], при этом мы получим, что с лёгкой СД было 355 тысяч больных, с умеренно выраженной – 507 тысяч человек. Прогнозируется дальнейший рост количества больных с СД в результате увеличения продолжительности жизни и прогрессирующего старения населения России (табл. 1).

Таблица 1. Популяция больных в России с сосудистой деменцией, 2010-2020 гг. [5]

Проведённое исследование позволило установить, что в тех или иных видах специализированной геронтологической помощи нуждается 42,5% больных с деменцией, при этом, на момент исследования реально получали специализированную медицинскую помощь лишь 9,3% пациентов [4].

Учитывая увеличивающуюся популяцию больных с СД, огромное значение приобретает ранняя диагностика больных, а также выявление и применение новых лечебных стратегий, сконцентрированных на стабилизации и улучшении нарушенных в связи с СД когнитивных функций. Поэтому, даже незначительный прогресс в стратегиях лечения и профилактики этой болезни, ведущей к небольшой задержке начала и прогрессирования деменции, значительно уменьшит глобальные потери от этого заболевания.

На протяжении многих лет значительное внимание было уделено способам лечения СД с применением блокаторов кальциевых каналов, ацетилсалициловой кислоты, ингибиторов агрегации тромбоцитов, цитиколина, производных g-аминомасляной кислоты пирацетама и оксирацетама, антагониста серотониновых 5-HT2-рецепторов нафтидрофурила, производных ксантина пентоксифиллина и пропентофиллина, а также ингибиторов холинэстеразы [6]. Однако эффективность только симптоматического лечения СД остаётся спорной. Ещё ни один препарат для лечения СД не был утверждён американскими или европейскими регулирующими органами, поэтому многие пациенты остаются без эффективного лечения [7]. Согласно недавно опубликованному мета-анализу эффективности применения ингибиторов холинэстеразы (донепезила, ривастигмина, галантамина) и антагониста N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов мемантина для лечения деменции сосудистого генеза [8], эти средства симптоматической терапии могут обеспечить лишь незначительное улучшение когнитивной функции, что имеет неопределённое клиническое значение для пациентов с лёгкой или умеренно выраженной СД.

Всё вышеперечисленное отображает неудовлетворённую медицинскую потребность в эффективных методах лечения таких больных.

Для поиска решения этой проблемы в 2010 г. группой российских учёных было проведено крупное многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование препарата Церебролизин при участии 242 пациентов с доказанной сосудистой деменцией [7].

Первичной конечной точкой был обобщённый исход в отношении когнитивной функции (на основании когнитивной части модифицированной шкалы оценки болезни Альцгеймера [ADAS-cog+]) и общее клиническое функционирование (на основании оценки по шкале впечатлений об изменениях течения болезни, основанное на врачебном опросе и на оценке лиц, оказывающих помощь больным [CIBIC+]) после 24-х недель введения препаратов.

Церебролизин приводил к существенному улучшению обоих первичных параметров.

Полученные данные показали, что добавление Церебролизина значительно улучшало клинический исход, и это преимущество сохранялось как минимум в течение 24-х недель.

Церебролизин был безопасен и хорошо переносился пациентами.

Для оценки не только клинического эффекта Церебролизина, но и экономической приемлемости данной стратегии лечения, нами был проведён клинико-экономический анализ, основные выводы которого представлены ниже.

Цель настоящей работы 

Оценить фармакоэкономическую целесообразность использования Церебролизина у пациентов с лёгкой и умеренно выраженной сосудистой деменцией.

Задачи исследования

Методология исследования

При проведении фармакоэкономического анализа был использован Отраслевой стандарт «Клинико-экономического исследования» [9].

Исследуемая популяция. В фармакоэкономическом анализе была взята популяция больных из 24-недельного многоцентрового, двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого клинического исследования Гехт А.Б. и соавт. (2010 г.) [7]. Всего было включено в исследование 242 пациента, из которых рандомизировано в группу плацебо и Церебролизина включено по 121 больному:

Число пациентов, которые прервали участие в исследовании, было сходным в обеих группах: 5,8% в группе препарата Церебролизин и 4,5% в группе плацебо. Отзыв согласия на участие в исследования был главной причиной [7]. 217 пациентов (89,7%) завершили исследование.

Показатели эффективности. Эффективность применения сравниваемых стратегий лечения при лёгкой и умеренно выраженной сосудистой деменции была также взята из исследования Гехт А.Б. и соавт. (2010 г.) [7].

Первичными показателями эффективности являлись баллы по шкалам ADAS-cog+ и CIBIC+. Изменения данных двух показателей к 24-й неделе по сравнению с исходными значениями были определены как первичные конечные точки исследования.

Шкала ADAS-cog+ представляет собой расширенную версию оригинального теста ADAS-cog, разработанную для повышения чувствительности обнаружения изменений у пациентов с более лёгкими нарушениями. Три более коротких подтеста расширили спектр проверяемых когнитивных функций, что позволило оценить зрительное внимание (вычёркивание чисел), исполнительную функцию (лабиринт), и отсроченные воспоминания. Слова, используемые в данных подтестах, были адаптированы к российским лингвистическим традициям. Максимальное число баллов в тесте ADAS-cog+ составляет 85: чем выше балл, тем более выражено нарушение когнитивных функций. Тест проводили квалифицированные исследователи [7].

В отличие от других тестов, для теста впечатления об изменениях течения болезни, основанного на врачебном опросе – шкала CIBIS+ оценивает пациентов по 7-балльной ранговой шкале (4 балла – без изменений; 5, 6 и 7 баллов – возрастающие степени нарушений; 3, 2 и 1 балл – возрастающие степени улучшения). Беседы с пациентами и лицами, оказывающими им помощь, проводили одновременно, и эксперт имел доступ к результатам иных тестов, используемых в данном исследовании. При всех последующих визитах исследователь, который проводил тесты CIBIC+ и CIBIS+, не имел доступа к каким-либо данным пациента, собранным до или во время исследования или каким-либо другим способам оценки. Тест CIBIC+ выполнял квалифицированный независимый эксперт, назначенный исследователем [7].

По результатам исследования на 24-й неделе отмечено существенное улучшение по шкале ADAS-cog+ на 10,6 баллов в группе препарата Церебролизин по сравнению с 4,4 баллами в группе контроля (рис. 1). 

Рис. 1. Динамика изменения количества баллов ADAS-cog+ от исходного уровня

Примечание. СО (Плацебо/Церебролизин): неделя 4 (0,450/0,446), неделя 12 (0,610/0,605), неделя 16 (0,677/0,671), неделя 24 (0,737/0,731).

Оценка по шкале CIBIC+ в среднем улучшилась на 2,84 в группе, получавшей Церебролизин, и на 3,68 в группе контроля (рис. 2).

Рис. 2. Расширенная версия оценки состояния пациентов в тесте CIBIC+ в конечной точке 24-й недели у пациентов, получавших Церебролизин и плацебо

Примечание. Значения достоверности (р), полученные в результате использования критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля (c2) для сравнения препарата Церебролизин с плацебо, выявили достоверную связь между группами, принимавшими разные препараты, и ответом (р < 0,0001).

Анализ ответов на препараты показал более высокие показатели улучшения в группе препарата Церебролизин (улучшение ADAS-cog+ на ≥ 4 балла по сравнению с начальным уровнем, 82,1% по сравнению с 52,2%; баллы по CIBIC+: < 4 на 24-й неделе, 75,3% по сравнению с 37,4%; общий результат ADAS-cog+ и CIBIC+: 67,5% по сравнению с 27,0%).

Обобщённые результаты исследования показаны в табл. 2.

Таблица 2. Эффективность применения Церебролизина

Таким образом, данное исследование показало, что добавление Церебролизина к ацетилсалициловой кислоте значительно улучшало клинический исход, и это преимущество сохранялось как минимум в течение 24-х недель (168 дней).

Препараты сравнения, которые использовали в исследовании Гехт А.Б. и соавторы [7] – это плацебо (физиологический раствор) и Церебролизин. Пациенты в 2-х группах сравнения получали препараты в течение 5 дней в неделю на протяжении 4-х недель подряд (недели 1–4), после чего следовал двухмесячный интервал без введения препаратов (недели 5–12), а затем происходил возврат к графику введения препаратов 5 дней в неделю (недели 13–16).

Препараты контрольной группы (плацебо) – это 100 мг ацетилсалициловой кислоты в день внутрь в течение 24-х недель исследования и по графику 100 мл физиологического раствора.

Пациенты в группе сравнения также получали 100 мг ацетилсалициловой кислоты в день внутрь в течение 24-х недель исследования и по графику 20 мл Церебролизина растворённого в 100 мл физиологического раствора, внутривенно, в течение 30 минут.

Всего было выполнено 40 инфузий.

Побочные эффекты. Количество случаев неблагоприятных явлений (НЯ), возникших или усилившихся в периоде введения препаратов, было небольшим, а именно 9,1% в группе препарата Церебролизин и 5,9% в группе плацебо. Не было различия в частоте отдельных НЯ между двумя группами. В обеих группах большинство НЯ были лёгкими. Самыми распространёнными НЯ были головная боль, астения и головокружение. В группе плацебо серьёзных НЯ отмечено не было. Три серьёзных НЯ (острый пиелонефрит, злокачественная опухоль лёгкого и рак ректосигмоидного отдела кишечника) были отмечены в группе препарата Церебролизин, но расценены как не связанные с введением препарата.

Число пациентов, выбывших из исследования по причине НЯ, было сходным в обеих группах: 2,5% в группе препарата Церебролизин и 1,7% в группе плацебо.

Анализ лабораторных параметров (клинический и биохимический анализы крови, анализ мочи) выявил отсутствие различий между группами или существенных изменений на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем.

Случаев смерти в исследуемой популяции не было.

Таким образом, введение препарата Церебролизин было безопасным и хорошо переносимым [7].

Соответственно, в фармакоэкономическом анализе влияние неблагоприятных лекарственных реакций мы не учитывали.

Стоимость лечения сосудистой деменции. Нами были рассчитаны прямые медицинские затраты при оказании медицинской помощи больным с сосудистой деменцией (CoI – cost of illness; стоимость болезни), которые равны сумме прямых медицинских затрат на лабораторную и инструментальную диагностику, консультацию специалистов, лекарственные препараты и лечение. Расчёты произведены по следующей формуле:

CoI = суммаDC, где

DC – прямые медицинские затраты / Direct Costs.

Для расчёта CoI мы воспользовались ценами московских государственных клиник [10] и средними оптовыми ценами на лекарства [11, 12].

При расчёте стоимости медицинских услуг для впервые диагностированных больных, согласно имеющимся стандартам оказания медицинской помощи, при постановке диагноза деменции необходимы следующие обязательные лабораторно-инструментальные обследования и консультации (табл. 3). При подтверждении диагноза пациенту должно быть назначено лечение.

Таблица 3. Методы лабораторной, инструментальной диагностики и консультаций специалистов для больного с диагнозом деменция

Стоимость препаратов. Так как препараты из группы сравнения – плацебо (физиологический раствор) и ацетилсалициловая кислота – назначались равнозначно, то затраты на них были обнулены, а для дальнейших расчётов мы проанализировали только стоимость препарата Церебролизин в оптовом сегменте фармрынка, который на 12.04.2011 г. стоил за 20 мл/сут 525,8 руб. с НДС (табл. 3) [11, 12]. Следует также учесть 40 внутривенных введений по 200 руб., в итоге получится: (528,8 руб. + 200 руб.) х 40 = 29 712 рублей.

Общая стоимость диагностики и лечения в сравниваемых группах показана в табл. 4.

Таблица 4. Общая стоимость диагностики и лечения в сравниваемых группах за 24 недели терапии

Результаты

Показатель эффективности затрат. Так как у сравниваемых стратегий разные показатели эффективности (процент ответивших на лечение) и затрат был проведён анализ показателя эффективности затрат (cost-effectiveness ratio – CER). Наиболее фармакоэкономически приемлемым считался наименьший показатель CER, который рассчитывался по следующей формуле:

CER = DC ÷ Ef, где

 DC – прямые медицинские затраты;

Ef – эффективность, выраженная в % ответивших на лечение.

Используя показатели эффективности сравниваемых стратегий, т.е. обобщённый процент больных, ответивших на лечение (табл. 2), стоимости обследования и препаратов (табл. 4) были рассчитаны показатели эффективности затрат (CER) для каждой стратегии лечения. Стоимости медицинских услуг, препаратов, исходов заболеваний и результаты были дисконтированы по общепринятой ставке дисконта 3,5% в год (табл. 5).

Таблица 5. Показатели CER, руб.

Как видно из табл. 5, наименьшим показателем эффективности затрат обладает Церебролизин (он доминирует).

Экономическая целесообразность. Для сравнения экономической эффективности сравниваемых стратегий был использован установленный «порог готовности общества платить» (wtR – willingness to pay ratio) [критерий фармакоэкономической целесообразности – cost-effectiveness threshold], рассчитанный как размер трёхкратного ВВП на душу населения РФ, который в 2010 г. составлял 1 062 510 руб. (35 417$ США) [13-15]. Применительно к данному фармакоэкономическому анализу wtR отражает ту сумму, которую общество готово потратить на достижение терапевтического эффекта от применения Церебролизина для лечения лёгкой и умеренно выраженной сосудистой деменции. Интерпретируется порог следующим образом – наименьший показатель CER, выраженный в рублях, и не превосходящий wtR, имеет лучший фармакоэкономический результат – т.е. экономически эффективен; если не превышает 2-х порогов wtR, то приемлемый; если от 2-х до 3-х wtR, то погранично приемлемый; больше 3-х wtR – неприемлемый [16].

Полученные результаты отражают изменение фармакоэкономической целесообразности сравниваемых лечебных стратегий при различных wtR, который заключался в расчёте «чистой денежной выгоды» (NMB – net monetary benefit) для каждой из сравниваемых схем. Для расчётов использовали следующую формулу:

NMB = Ef x wtR – DC, где

NMB – «чистая денежная выгода»;

Ef – эффективность затрат, выраженная в % ответивших на лечение;

wtR – уровень «порога готовности платить»;

DC – прямые затраты.

На следующем этапе, полученные численные значения NMB для каждой альтернативной стратегии при определённом пороге wtR сравнивали между собой с целью выявления наибольшего абсолютного значения.

В результате анализа готовности платить, можно сделать вывод о том, какая альтернативная стратегия лечения является наиболее выгодной (фармакоэкономически целесообразна) при используемом нами пороге wtR. 

При расчёте «чистой денежной выгоды» при применении Церебролизина и группы контроля мы получили следующие результаты (табл. 6).

Таблица 6. Расчёт «чистой денежной выгоды» на пациента

Как видно из рис. 3 применение Церебролизина при сосудистой деменции свободно укладывается в «порог готовности платить», т.е. является экономически целесообразной стратегией.

Рис. 3. Чистая денежная выгода и «порог готовности платить»

Обсуждение 

Результаты данного двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования пациентов с лёгкой или умеренно выраженной СД продемонстрировали, что у пациентов, которые получали Церебролизин в качестве дополнения к терапии ацетилсалициловой кислотой, наступили значительные улучшения всех первичных параметров исходов по сравнению с исходным уровнем и с теми же показателями в группе плацебо. К таким параметрам исходов относились оценка когнитивной функции (ADAS-cog+) и общего функционирования (CIBIC+). Различие между группами активного препарата и плацебо, отмеченное в данном исследовании, не обусловлено ухудшением состояния пациентов в группе плацебо. Относительное отсутствие ухудшения, наблюдаемое в группе плацебо, подкреплено результатами предыдущих исследований, которые использовали критерии NINDS-AIREN для набора пациентов и выявили минимальное ухудшение когнитивной функции при сроках, значительно превышающих 24 недели.

Улучшение когнитивной функции было отмечено в обеих группах, но было значительно более выраженным в группе препарата Церебролизин. Достоин внимания тот факт, что улучшение продолжалось после прекращения активного введения лечения. Второй цикл введения препарата усилил улучшение, однако этот эффект был менее значительным.

Ранее выполненный мета-анализ эффективности ингибиторов холинэстеразы и мемантина при лечении СД выявил достоверные эффекты по шкале ADAS-cog для всех исследуемых препаратов – от 1,10 пункта различия средних значений для ривастигмина до 2,17 пунктов различия средних значений для 10 мг донепезила [8]. Данные различия имеют неопределённое клиническое значение для пациентов с СД, обеспечивая только симптоматическое улучшение в течение ограниченного периода времени. Однако Церебролизин обладает абсолютно иными фармакологическими свойствами, клиническими эффектами и фармакоэкономической составляющей [3].

Основные выводы

Результаты данного клинико-экономического анализа показали, что назначение Церебролизина в дозе 20 мл/сут для лечения пациентов с лёгкой или умеренно выраженной СД:

Конфликт интересов

Фармакоэкономическое исследование профинансировано фармацевтической фирмой «ЭВЕР Нейро Фарма ГмбХ», Австрия, однако это не оказало влияния на полученные результаты исследования.