clinvestКачественная клиническая практикаKachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice2588-05192618-8473ООО «Издательство ОКИclinvest-135Research ArticleФАРМАКОГЕНЕТИКАPHARMACOGENETICSРекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практикеСычёвД А.

Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней

Российская медицинская академия последипломного образования, г. МоскваRussian Federation20110506201801310Copyright © Сычёв Д.А., 20182018Сычёв Д.А.Сычёв Д.А.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.clinvest.ru/jour/article/view/135

Клиническая фармакогенетика — это раздел клинической фармакологии и клинической генетики, изучающий место и роль генетических факторов в формировании ответа организма человека на лекарственные средства (ЛС): эффективность, не эффективность, развитие неблагоприятных побочных реакций (НЛР). Закономерности, выявляемые фармакогенетикой, позволяют врачу индивидуально подходить к выбору как самих ЛС, так и их доз у каждого конкретного пациента, обеспечивая максимально эффективную и безопасную фармакотерапию. Генетические особенности пациентов, ассоциированные с изменениями фармакологического ответа, выявляются при проведении фармакогенетического тестирования. Фармакогенетический тест — это выявление конкретных генотипов, ассоциированных с изменением фармакологического ответа. В основе таких тестов лежит полимеразная цепная реакция (ПЦР). При этом в качестве источника ДНК для ПЦР (т. е. генетического материала) используются чаще всего кровь больного или соскоб буккального эпителия. Сбор этого биологического материала у больного не требует предварительной подготовки. Результаты фармакогенетического теста представляют собой идентифицированные генотипы больного по тому или иному полиморфному маркеру. Как правило, врач-клинический фармаколог интерпретирует результаты фармакогенетического теста — формулирует рекомендации по выбору ЛС и его режима дозирования для конкретного пациента. Применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС и персонализировано подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, а иногда и тактику ведения пациентов. В будущем ожидается увеличение количества фармакогенетических тестов, которые целесообразно использовать в клинической практике для персонализации выбора ЛС и их доз, также как и повышение доступности фармакогенетического тестирования для российских врачей и пациентов.

 

фармакогенетическое тестированиеклиническая фармакогенетика

Введение 

Клиническая фармакогенетика – это раздел клинической фармакологии и клинической генетики, изучающий место и роль генетических факторов в формировании ответа организма человека на лекарственные средства (ЛС): эффективность, не эффективность, развитие неблагоприятных побочных реакций (НЛР) [1]. Закономерности, выявляемые фармакогенетикой, позволяют врачу индивидуально подходить к выбору как самих ЛС, так и их доз у каждого конкретного пациента, обеспечивая максимально эффективную и безопасную фармакотерапию [2].

Предметом изучения клинической фармакогенетики выступают особенности генетического аппарата, которые ассоциированы с изменениями фармакологического ответа (генетически детерминированный фармакологический ответ) у пациента. Клиническая фармакогенетика является смежной дисциплиной на стыке клинической фармакологии и клинической генетики [3, 4]. Хотя роль наследственности в формировании индивидуального ответа на ЛС известна давно, понимание механизмов, связывающих генетические особенности пациента с изменением эффективности и безопасности фармакотерапии, стало возможным лишь к настоящему времени, в связи с развитием соответствующих методов молекулярной биологии и реализацией международной программы «Геном человека» [5].

Эти генетические факторы (а по сути, генетические особенности пациента), как правило, представляют собой полиморфные участки генов, продукты которых, так или иначе, участвуют в осуществлении различных фармакокинетических и фармакодинамических процессов [4, 6].

К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации и транспортеры, которые осуществляют всасывание, распределение и выведение ЛС из организма. В настоящее время, активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации лекарственных средств, в частности изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 и т.д.), ферментов II фазы биотрансформации (N-ацетилтрансферазы, глутатион-S-трансферазы) и транспортеров ЛС (Р-гликопротеин, транспортеры органических анионов и катионов) [4].

Во вторую группу входят гены, кодирующие «молекулы-мишени» ЛС или функционально связанные с данными структурами белки (рецепторы, ферменты, ионные каналы). Также сюда включены гены, продукты которых участвуют в различных патологических процессах (факторы свертывания крови, аполипопротеины, гены системы HLA и т.д.), «против» которых направлена соответствующая фармакотерапия [4].

Выше описанные генетические особенности пациентов, ассоциированные с изменениями фармакологического ответа, выявляются при проведении фармакогенетического тестирования [2].

Фармакогенетический тест – это выявление конкретных генотипов, ассоциированных с изменением фармакологического ответа. В основе таких тестов лежит полимеразная цепная реакция (ПЦР). При этом в качестве источника ДНК для ПЦР (т.е. генетического материала) используются чаще всего кровь больного или соскоб буккального эпителия [2]. Сбор этого биологического материала у больного не требует предварительной подготовки. Результаты фармакогенетического теста представляют собой идентифицированные генотипы больного по тому или иному полиморфному маркеру. Как правило, врач-клинический фармаколог интерпретирует результаты фармакогенетического теста – формулирует рекомендации по выбору ЛС и его режима дозирования для конкретного пациента. Применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС и персонализировано подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, а иногда и тактику ведения пациентов. Предполагается, что внедрение новых технологий тестирования, основанных на «микрочипах» (microarray-technology, ДНК-чипы), позволит определять не отдельные полиморфизмы конкретных генов, а проводить тотальный скрининг сразу всех (или почти всех) аллельных вариантов в геноме человека, ассоциированных с изменением фармакологического ответа на то или иное ЛС, что, собственно, и является задачей фармакогеномики. При этом, в будущем, станет возможным составление т.н. генетического паспорта пациента. С этих позиций фармакогеномика, рассматриваются как перспективные направления персонализированной медицины будущего [7].  

Условия для проведения фармакогенетического тестирования в клинической практике 

Отбор пациентов для проведения фармакогенетического тестирования. Фармакогенетическое тестирование особенно показано [2, 4]:

Требования к ЛС для персонализации, применения которого планируется использование фармакогенетического теста [2, 4]:

Требования к фармакогенетическому тесту для использования в клинической практике [2, 4]:

В настоящее время, этим требованиям частично или полностью удовлетворяет ограниченное число фармакогенетических тестов. Ниже приводятся рекомендации по применению в клинической практике фармакогенетических тестов:

Варфарин 

Показания для применения фармакогенетического теста:

Аллельные варианты (полиморфизмы), которые необходимо определять.

Частота выявляемых аллельных вариантов (полиморфизмов) в российской популяции. Частота генотипов по CYP2C9, соответствующих медленным метаболизаторам (носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3), в российской популяции составляет от 20-35%, что сопоставимо с европейскими этническими группами [10]. Частота генотипа АА по полиморфному маркеру G1639A гена VKORC1 в российской популяции составляет 13%, что сопоставимо с европейскими этническими группами [11].

Ассоциации между выявляемыми аллельными вариантами (полиморфизмами) генов с изменениями фармакологического ответа. Однозначно доказано, в т.ч. и в отечественных исследованиях, что носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и генотип АА по полиморфному маркеру G1639A ассоциируются с низкими подобранными дозами варфарина, нестабильность антикоагулянтного эффекта, более частыми кровотечениями при его применении [11-16]. Фармакогенетическое тестирование заключается в определении у пациента генотипов по CYP2C9 и VKORC1.

Алгоритм интерпретации результатов фармакогенетического тестирования. Для российской популяции пациентов наиболее оптимальным алгоритмом дозирования варфарина на основе результатов фармакогенетического тестирования является формула Gage FB [17, 18]. Выбор начальной дозы варфарина в соответствии с результатами фармакогенетического тестирования может быть рассчитана с помощью on-line-калькулятора (www.warfarindosin.org) или с помощью модуля «Фармакогенетика» программы PharmSuite (http://pharmsuite.ru): рассчитывается индивидуальная начальная доза варфарина, далее доза препарата подпирается по МНО в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Результаты фармакогенетического тестирования по CYP2C9 и VKORC1 может прогнозировать диапазон колебания поддерживающей суточной дозы варфарина:

 

Преимущества применения фармакогенетического тестирования по сравнению с традиционными подходами. Использование фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина может способствовать уменьшению сроков подбора его дозы, снижению частоты эпизодов чрезмерной гипокоагуляции в 3 раза, кровотечений в 4,5 раза [19], госпитализаций пациентов по поводу кровотечений и тромботических осложнений а 43% [20], и в конечном итоге, снижению затрат на лечения примерно на 100 рублей на 1 пациента в месяц [21].

Наличие генетической информации в российской инструкции по медицинскому применению. В разделе «Фармакокинетика» имеется следующая информация: «Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений».

Регуляторный статус теста за рубежом [8, 9]:

Тест включен в Практические рекомендации по применению фармакогенетического тестирования экспертов Европейского научного фонда (2011) [9]. 

Клопидогрел

Показания для применения фармакогенетического теста:

Аллельные варианты (полиморфизмы), которые необходимо определять.

Частота выявляемых аллельных вариантов (полиморфизмов) в российской популяции. Частота генотипов по CYP2C19, соответствующих медленным метаболизаторам (носительство аллельных вариантов CYP2C19*2 и CYP2C19*3), в российской популяции составляет 11,4%, что сопоставимо с европейскими этническими группами.

Ассоциации между выявляемыми аллельными вариантами (полиморфизмами) генов с изменениями фармакологического ответа. У пациентов, являющихся носителями аллельных вариантов CYP2C19*2 и CYP2C19*3, отмечается слабый антиагрегантный эффект клопидогрела в связи с нарушением образования его активного метаболита в печени, что является основой генетически детерминированной резистентности к данному препараты. Клинические последствия данного феномена, состоит в том, что у носителей аллельных вариантов CYP2C19*2 и CYP2C19*3, получающих клопидогрел, выше риск сердечно-сосудистых событий, по сравнению с пациентами, не несущими данные аллельные варианты [23].

Алгоритм интерпретации результатов фармакогенетического тестирования. При выявлении у больного носительства CYP2C19*2 или CYP2C19*3 (гетерозиготного или гомозиготного носительства) рекомендуется выбрать другой антиагрегант, например, тиклопидин, прасугрел (в России не зарегистрирован), тикагрелол (в России не зарегистрирован) [9].

Преимущества применения фармакогенетического тестирования по сравнению с традиционными подходами. У пациентов, несущих аллельные варианты CYP2C19*2 или CYP2C19*3 (гетерозиготного или гомозиготного носительства), применение тиклопидина, прасугрела, тикагрелора вызывают антиагрегантный эффект, сопоставимый с клопидогрелом у пациентов, не несущих данные аллельные варианты [9]. Не проводилось исследований, сравнивающих фармакогенетический подход к выбору антиагрегантов с традиционным методом применения клопидогрела без предварительного фармакогенетического тестирования.

Наличие генетической информации в российской инструкции по медицинскому применению. В разделе «Пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19» имеется следующая информация: «Ослабление метаболизма с помощью изофермента CYP2C19 может приводить к уменьшению эффекта клопидогрела. Оптимальный режим дозирования для пациентов с ослабленным метаболизмом с помощью изофермента CYP2C19 еще пока не установлен».

Регуляторный статус теста за рубежом [8, 9]:

Тест включен в Практические рекомендации по применению фармакогенетического тестирования экспертов Европейского научного фонда (2011) [9]. 

Статины

Показания для применения фармакогенетического теста:

Аллельные варианты (полиморфизмы), которые необходимо определять.

Частота выявляемых аллельных вариантов (полиморфизмов) в российской популяции. Частота генотипов по SLCO1B1, в российской популяции не известна, в других европейских этнических группах – 8-20% [24].

Ассоциации между выявляемыми аллельными вариантами (полиморфизмами) генов с изменениями фармакологического ответа. Носительство аллельного варианта SLCO1B1*5 ассоциируется с высоким риском развития миопатии, вплоть до рабдомиолиза, при применении статинов: симвастатина, аторвастатина, правастатина, розувастатина [24].

Алгоритм интерпретации результатов фармакогенетического тестирования. При выявлении гетерозиготного (генотип с.521ТС) или гомозиготного (генотип с.521СС) носительства аллельного варианта SLCO1B1*5 (c.521T>C) максимальная доза статинов должна быть ниже по сравнению с носителями генотипа с.521ТТ («дикий» тип) [9]:

 

Преимущества применения фармакогенетического тестирования по сравнению с традиционными подходами. Не проводилось исследований, сравнивающих фармакогенетический подход к выбору доз статинов с традиционным методом применения статинов без предварительного фармакогенетического тестирования. 

Наличие генетической информации в российской инструкции по медицинскому применению. В инструкциях по медицинскому применению статинов генетической информации нет.

Регуляторный статус теста за рубежом [9]:

Тест включен в Практические рекомендации по применению фармакогенетического тестирования экспертов Европейского научного фонда (2011) [9]. 

Тамоксифен

Показания для применения фармакогенетического теста:

Аллельные варианты (полиморфизмы), которые необходимо определять.

Частота выявляемых аллельных вариантов (полиморфизмов) в российской популяции. Частота носительства аллельного варианта CYP2D6*4 (гомозиготное и гетерозиготное носительство) в российской популяции составляет до 30%, в других европейских этнических группах – до 10% [22].

Ассоциации между выявляемыми аллельными вариантами (полиморфизмами) генов с изменениями фармакологического ответа. Носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41 ассоциируется с замедлением образования активного метаболита тамоксифена (эндоксифена) в печени и низкой эффективностью тамоксифена (короткая длительность ремиссии) у пациенток с постменопаузальным эстроген-позитивным раком молочной железы [25].

Алгоритм интерпретации результатов фармакогенетического тестирования. Выявление как гомозиготного, так и гетерозиготного носительства «медленных» аллельных вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41 прогнозирует низкую эффективность тамоксифена, в таких случаях следует отказаться от применения тамоксифена и выбрать ингибиторы ароматазы [9].

Преимущества применения фармакогенетического тестирования по сравнению с традиционными подходами. Не проводилось исследований, сравнивающих фармакогенетический подход к выбору схем лечения с традиционным методом применения тамоксифена без предварительного фармакогенетического тестирования.

Наличие генетической информации в российской инструкции по медицинскому применению. В инструкциях по медицинскому применению тамоксифена генетической информации нет.

Регуляторный статус теста за рубежом:

Тест включен в Практические рекомендации по применению фармакогенетического тестирования экспертов Европейского научного фонда (2011). 

Иринотекан 

Показания для применения фармакогенетического теста:

Аллельные варианты (полиморфизмы), которые необходимо определять.

Частота выявляемых аллельных вариантов (полиморфизмов) в российской популяции. Частота носительства аллельного варианта UGT1A1*28 (гомозиготное носительство) в российской популяции не известно, в других европейских этнических группах – до 13% [26].

Ассоциации между выявляемыми аллельными вариантами (полиморфизмами) генов с изменениями фармакологического ответа. Гомозиготное носительство аллельного варианта UGT1A1*28 (генотип UGT1A1*28/*28) ассоциируется с нарушением биотрансформации активного метаболита иринотекана SN-38, накоплением его в организме и высоким риском развития нейтропении и тяжелой диареи [27].

Алгоритм интерпретации результатов фармакогенетического тестирования. Выявлении носительства полиморфизма гена UGT1A1 (аллельный вариант UGT1A1*28) рекомендуется начинать лечение с минимальных доз препарата- 125 мг/м2/сутки [27].

Преимущества применения фармакогенетического тестирования по сравнению с традиционными подходами. Не проводилось исследований, сравнивающих фармакогенетический подход к выбору дозы иринотекана с традиционным методом применения иринотекана без предварительного фармакогенетического тестирования.

Наличие генетической информации в российской инструкции по медицинскому применению. В инструкциях по медицинскому применению иринотекана генетической информации нет.

Регуляторный статус теста за рубежом [8]:

Тест не включен в Практические рекомендации по применению фармакогенетического тестирования экспертов Европейского научного фонда (2011) [9].  

Азатиоприн и 6-меркаптопурин

Показания для применения фармакогенетического теста:

Аллельные варианты (полиморфизмы), которые необходимо определять.

Частота выявляемых аллельных вариантов (полиморфизмов) в российской популяции. Частота носительства аллельных вариантов ТРМТ*2, ТРМТ*3А, ТРМТ*3В, ТРМТ*3С в российской популяции не известно, в других европейских этнических группах – до 4% [28].

Ассоциации между выявляемыми аллельными вариантами (полиморфизмами) генов с изменениями фармакологического ответа. Носительство аллельных вариантов ТРМТ*2, ТРМТ*3А, ТРМТ*3В, ТРМТ*3С ассоциируется с высоким риском развития гематологической токсичности в первую неделю применения азатиоприна или 6-меркаптопурина, назначаемых в стандартных дозах [29].

Алгоритм интерпретации результатов фармакогенетического тестирования. При выявлении гомозиготного носительства аллельных вариантов ТРМТ*2, ТРМТ*3А, ТРМТ*3В, ТРМТ*3С рекомендуется начинать лечение азатиоприном или 6-меркаптопурина с дозы, составляющей 10% от стандартной рекомендованной, при гетерозиготном носительстве – 50% от стандартной рекомендованной [9]. Коррекцию дозы азатиоприна или 6-меркаптопурина у таких пациентов должно проводиться с учетом результатов терапевтического лекарственного мониторинга: определения концентрации азатиоприна иои 6-меркаптопурина в плазме крови.

Преимущества применения фармакогенетического тестирования по сравнению с традиционными подходами. Не проводилось исследований, сравнивающих фармакогенетический подход к выбору дозы азатиоприна или 6-меркапотпурина с традиционным методом применения препаратов без предварительного фармакогенетического тестирования.

Наличие генетической информации в российской инструкции по медицинскому применению. В инструкциях по медицинскому применению азатиоприна и 6-меркаптопурина генетической информации нет.

Регуляторный статус теста за рубежом [8, 9]:

Тест включен в Практические рекомендации по применению фармакогенетического тестирования экспертов Европейского научного фонда (2011) [9]. 

Абакавир 

Показания для применения фармакогенетического теста:

Аллельные варианты (полиморфизмы), которые необходимо определять.

Частота выявляемых аллельных вариантов (полиморфизмов) в российской популяции. Частота носительства аллельного варианта HLA-B*5701 в российской популяции не известно, в других европейских этнических группах – до 5% [30].

Ассоциации между выявляемыми аллельными вариантами (полиморфизмами) генов с изменениями фармакологического ответа. Носительство аллельного варианта HLA-B*5701 ассоциируется с развитием синдрома гиперчувствительности при применении абакавира: у 50% пациентов, несущих аллельный вариант HLA-B*5701 (гомозиготное или гетерозиготное носительство), при применении абакавира развивается синдром гиперчувствительности [30].

Алгоритм интерпретации результатов фармакогенетического тестирования. При выявлении носительства аллельного варианта HLA-B*5701 (гомозиготного или гетерозиготного) следует отказаться от применения абакавира [9].

Преимущества применения фармакогенетического тестирования по сравнению с традиционными подходами. Скрининг пациентов на носительство аллельного варианта HLA-B*5701 позволяет снизить частоту развития синдрома гиперчувствительности при применении абакавира до 0% [30].

Наличие генетической информации в российской инструкции по медицинскому применению. Не проводилось исследований, сравнивающих фармакогенетический подход к выбору дозы такролимуса с традиционным методом применения препаратов без предварительного фармакогенетического тестирования.

Регуляторный статус теста за рубежом [8, 9]:

Тест включен в Практические рекомендации по применению фармакогенетического тестирования экспертов Европейского научного фонда (2011) [9]. 

Такролимус 

Показания для применения фармакогенетического теста:

Аллельные варианты (полиморфизмы), которые необходимо определять.

Частота выявляемых аллельных вариантов (полиморфизмов) в российской популяции. Частота носительства аллельного варианта CYP3A5*3 в российской популяции не известно, в других европейских этнических группах – от 7 до 30% [31].

Ассоциации между выявляемыми аллельными вариантами (полиморфизмами) генов с изменениями фармакологического ответа. Носительство аллельного варианта CYP3A5*3 ассоциируется с развитием нефротоксичности при применении такролимуса с помощью стандартного режима дозирования (в дозе 0,25 мг/кг/сутки) [32].

Алгоритм интерпретации результатов фармакогенетического тестирования. При выявлении генотипа CYP3A5*3/*3 начальная доза такролимуса должна составлять 0,15 мг/кг/сутки, CYP3A5*1/*3 – 0,20 мг/кг/сутки, CYP3A5*1/*1 – 0,25 мг/кг/сутки. Генотипирование по CYP3A5 не заменяет применения терапевтического лекарственного мониторинга (определение концентрации такролимуса в плазме крови) [9].

Преимущества применения фармакогенетического тестирования по сравнению с традиционными подходами.

Наличие генетической информации в российской инструкции по медицинскому применению. В инструкциях по медицинскому применению такролимуса генетической информации нет.

Регуляторный статус теста за рубежом:

Тест включен в Практические рекомендации по применению фармакогенетического тестирования экспертов Европейского научного фонда (2011) [9].

Правила сбора биологического материала для фармакогенетического тестирования 

Венозная кровь наливается в специальную пробирку (содержит ЭДТА, выдается лабораторией), закрывается крышкой и тщательно перемешивается (10 переворотов пробирки), на пробирку наклеивается пластырь, на котором указывается фамилия и инициалы пациента. Пробирка с кровью доставляется в лабораторию или замораживается в любой морозильной камере до момента передачи в лабораторию. Транспортировка пробирки с кровью не требует каких-либо охлаждающих средств.

В будущем ожидается увеличение количества фармакогенетических тестов, которые целесообразно использовать в клинической практике для персонализации выбора ЛС и их доз, также как и повышение доступности фармакогенетического тестирования для российских врачей и пациентов. 

ReferencesWeber W. W. Pharmacogenetics//Oxford: Oxford University Press, 1997.Weber W. W. Pharmacogenetics//Oxford: Oxford University Press, 1997.Innocenti F. Pharmacogenomics: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology)//Humana Press, 2005, 224 pInnocenti F. Pharmacogenomics: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology)//Humana Press, 2005, 224 pСереденин С. Б. Лекции по фармакогенетике//М.: МИА, 2004. — 303 с.Середенин С. Б. Лекции по фармакогенетике//М.: МИА, 2004. — 303 с.Сычев Д. А., Игнатьев И. В., Раменская Г. В., Кукес В. Г. Клиническая фармакогенетика/Под ред. В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова. — М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2007. — 248 с.Сычев Д. А., Игнатьев И. В., Раменская Г. В., Кукес В. Г. Клиническая фармакогенетика/Под ред. В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова. — М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2007. — 248 с.Cohen N. Pharmacogenomics and Personalized Medicine Nadine//Humana Press, 2010, 528 p.Cohen N. Pharmacogenomics and Personalized Medicine Nadine//Humana Press, 2010, 528 p.Yan Q. Pharmacogenomics in Drug Discovery and Development//Humana Press, 2010, 504 р.Yan Q. Pharmacogenomics in Drug Discovery and Development//Humana Press, 2010, 504 р.Pharmacogenomics/Edited by Rothstein M. A. — New Jersey: Willyliss, 2003. — P. 368.Pharmacogenomics/Edited by Rothstein M. A. — New Jersey: Willyliss, 2003. — P. 368.Table of Valid Genomic Biomarkers in the Context of Approved Drug Labels. URL: http//http://www.fda.govTable of Valid Genomic Biomarkers in the Context of Approved Drug Labels. URL: http//http://www.fda.govBecquemont L, Alfirevic A, Amstutz U, Brauch H, Jacqz-Aigrain E, Laurent-Puig P, Molina MA, Niemi M, Schwab M, Somogyi AA, Thervet E, Maitland-van der Zee AH, van Kuilenburg AB, van Schaik RH, Verstuyft C, Wadelius M, Daly AK. Pharmacogenomics. Practical recommendations for pharmacogenomics-based prescription: 2010 ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2010 Jan;12 (1):113—24.Becquemont L, Alfirevic A, Amstutz U, Brauch H, Jacqz-Aigrain E, Laurent-Puig P, Molina MA, Niemi M, Schwab M, Somogyi AA, Thervet E, Maitland-van der Zee AH, van Kuilenburg AB, van Schaik RH, Verstuyft C, Wadelius M, Daly AK. Pharmacogenomics. Practical recommendations for pharmacogenomics-based prescription: 2010 ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2010 Jan;12 (1):113—24.Сычев Д. А., Михеева Ю. А., Кропачева Е. С., Игнатьев И. В., Булытова Ю. М., Раменская Г. В., Добровольский А. Б., Панченко Е. П., Кукес В. Г. Влияние полиморфизма гена CYP2 C9 на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.//Клиническая медицина.- 2007.- № 1.- с. 57—60.Сычев Д. А., Михеева Ю. А., Кропачева Е. С., Игнатьев И. В., Булытова Ю. М., Раменская Г. В., Добровольский А. Б., Панченко Е. П., Кукес В. Г. Влияние полиморфизма гена CYP2 C9 на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.//Клиническая медицина.- 2007.- № 1.- с. 57—60.Загорская В. Л., Игнатьев И. В., Кропачева Е. С., Михеева Ю. М., Емельянов Н. В., Сычев Д. А., Панченко Е. П., Кукес В. Г. Полиморфный маркер G3673 A гена VKORC1-новый генетический фактор, ассоциированный с развитием геморрагических осложнений при применении непрямых антикоагулянтов.//Клиническая фармакология и фармакоэкономика.- 2008.- № 1.- 29—33.Загорская В. Л., Игнатьев И. В., Кропачева Е. С., Михеева Ю. М., Емельянов Н. В., Сычев Д. А., Панченко Е. П., Кукес В. Г. Полиморфный маркер G3673 A гена VKORC1-новый генетический фактор, ассоциированный с развитием геморрагических осложнений при применении непрямых антикоагулянтов.//Клиническая фармакология и фармакоэкономика.- 2008.- № 1.- 29—33.Сироткина О. В., Улитина А. С., Тараскина А. Е. Аллельные варианты CYP2 C9 2 и CYP2 C9 3 гена цитохрома CYP2 C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином.//Российский кардиологический журнал. — 2004. — N 6. — 47—50.Сироткина О. В., Улитина А. С., Тараскина А. Е. Аллельные варианты CYP2 C9 2 и CYP2 C9 3 гена цитохрома CYP2 C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином.//Российский кардиологический журнал. — 2004. — N 6. — 47—50.Михеева Ю. А., Кропачева Е. С., Игнатьев И. В., Сычев Д. А., Добровольский О. Б., Панченко Е. П. Полиморфизм гена цитохрома P4502 C9 (CYP2 C9) и безопасность терапии варфарином.//Кардиология. — 2008. — Том 48, N 3. — 52—57.Михеева Ю. А., Кропачева Е. С., Игнатьев И. В., Сычев Д. А., Добровольский О. Б., Панченко Е. П. Полиморфизм гена цитохрома P4502 C9 (CYP2 C9) и безопасность терапии варфарином.//Кардиология. — 2008. — Том 48, N 3. — 52—57.Гиляров М. Ю., Генерозов Э. В., Магомадова М. У., Морошкина С. Ю., Погода Т. В., Саркисова Н. Д., Сулимов В. А., Сыркин А. Л. Факторы, вли-яющие на дозировку варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий.//Кардиология. — 2008.- Том 48, № 5.- 65—68.Гиляров М. Ю., Генерозов Э. В., Магомадова М. У., Морошкина С. Ю., Погода Т. В., Саркисова Н. Д., Сулимов В. А., Сыркин А. Л. Факторы, вли-яющие на дозировку варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий.//Кардиология. — 2008.- Том 48, № 5.- 65—68.Решетняк Т. М., Кондратьева Л. В., Патрушев Н. Л. Варфарин при лечении антифосфолипидного синдрома.//Терапевтический архив. — 2007. — Том 79, N 5. — 47—54.Решетняк Т. М., Кондратьева Л. В., Патрушев Н. Л. Варфарин при лечении антифосфолипидного синдрома.//Терапевтический архив. — 2007. — Том 79, N 5. — 47—54.Лифшиц Г. И., Новикова Я. В. Полиморфные варианты CYP2 C9 и VKORC1 у пациентов с патологией венозной системы нижних конечно-стей.//Амбулаторная хирургия.- — 2007. — N 4. — 153—154.Лифшиц Г. И., Новикова Я. В. Полиморфные варианты CYP2 C9 и VKORC1 у пациентов с патологией венозной системы нижних конечно-стей.//Амбулаторная хирургия.- — 2007. — N 4. — 153—154.Сычев Д. А., Антонов И. М., Кропачева Е. С., Панченко Е. П. Какой из алгоритмов дозирования варфарина, основанных на результатах фармакогенетического тестирования, подходят российским пациентам?//Кардиология.- 2010.- № 4.- с. 35—37.Сычев Д. А., Антонов И. М., Кропачева Е. С., Панченко Е. П. Какой из алгоритмов дозирования варфарина, основанных на результатах фармакогенетического тестирования, подходят российским пациентам?//Кардиология.- 2010.- № 4.- с. 35—37.Gage BF, Eby C, Johnson JA, Deych E, Rieder MJ, Ridker PM, Milligan PE, Grice G, Lenzini P, Rettie AE, Aquilante CL, Grosso L, Marsh S, Langaee T, Farnett LE, Voora D, Veenstra DL, Glynn RJ, Barrett A, McLeod HL.//Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin.//Clin Pharmacol Ther. 2008 Sep;84 (3):326—31.Gage BF, Eby C, Johnson JA, Deych E, Rieder MJ, Ridker PM, Milligan PE, Grice G, Lenzini P, Rettie AE, Aquilante CL, Grosso L, Marsh S, Langaee T, Farnett LE, Voora D, Veenstra DL, Glynn RJ, Barrett A, McLeod HL.//Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin.//Clin Pharmacol Ther. 2008 Sep;84 (3):326—31.Сычев Д. А., Антонов И. М., Игнатьев И. В., Наумова Ю. В., Дмитриев В. А., Кропачева Е. С., Добровоский О. Б., Панченко Е. П., Ташенова А. И., Кукес В. Г. Антикоагулянтное действие и безопасность применения варфарина при его дозировании, основанном на результатах фармакогенетического тестирования: результаты первого российского проспективного исследования.//Кардиология.- 2010.- № 5.- с. 42—46.Сычев Д. А., Антонов И. М., Игнатьев И. В., Наумова Ю. В., Дмитриев В. А., Кропачева Е. С., Добровоский О. Б., Панченко Е. П., Ташенова А. И., Кукес В. Г. Антикоагулянтное действие и безопасность применения варфарина при его дозировании, основанном на результатах фармакогенетического тестирования: результаты первого российского проспективного исследования.//Кардиология.- 2010.- № 5.- с. 42—46.Epstein RS, Moyer TP, Aubert RE, O Kane DJ, Xia F, Verbrugge RR, Gage BF, Teagarden JR. Warfarin genotyping reduces hospitalization rates results from the MM-WES (Medco-Mayo Warfarin Effectiveness study). J Am Coll Cardiol. 2010 Jun 22;55 (25):2804—12.Epstein RS, Moyer TP, Aubert RE, O Kane DJ, Xia F, Verbrugge RR, Gage BF, Teagarden JR. Warfarin genotyping reduces hospitalization rates results from the MM-WES (Medco-Mayo Warfarin Effectiveness study). J Am Coll Cardiol. 2010 Jun 22;55 (25):2804—12.Герасимова К. В., Авксентьева М. В., Сычев Д. А. Оценка экономического преимущества фармакогенетического подхода к дозировнаию варфарина по сравнению с традиционным.//Биомедицина.- 2010.- № 3.- с. 39—41.Герасимова К. В., Авксентьева М. В., Сычев Д. А. Оценка экономического преимущества фармакогенетического подхода к дозировнаию варфарина по сравнению с традиционным.//Биомедицина.- 2010.- № 3.- с. 39—41.Gaikovitch EA, Cascorbi I, Mrozikiewicz PM, Brockmöller J, Frötschl R, Köpke K, Gerloff T, Chernov JN, Roots I. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2 C9, CYP2 C19, CYP2 D6, CYP1 A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. Eur J Clin Pharmacol. 2003 Aug;59 (4):303—12.Gaikovitch EA, Cascorbi I, Mrozikiewicz PM, Brockmöller J, Frötschl R, Köpke K, Gerloff T, Chernov JN, Roots I. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2 C9, CYP2 C19, CYP2 D6, CYP1 A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. Eur J Clin Pharmacol. 2003 Aug;59 (4):303—12.Gladding P, Webster M, Zeng I, Farrell H, Stewart J, Ruygrok P, Ormiston J, El-Jack S, Armstrong G, Kay P, Scott D, Gunes A, Dahl ML. The pharmacogenetics and pharmacodynamics of clopidogrel response: an analysis from the PRINC (Plavix Response in Coronary Intervention) trial. JACC Cardiovasc Interv. 2008 Dec;1 (6):620—7.Gladding P, Webster M, Zeng I, Farrell H, Stewart J, Ruygrok P, Ormiston J, El-Jack S, Armstrong G, Kay P, Scott D, Gunes A, Dahl ML. The pharmacogenetics and pharmacodynamics of clopidogrel response: an analysis from the PRINC (Plavix Response in Coronary Intervention) trial. JACC Cardiovasc Interv. 2008 Dec;1 (6):620—7.Search Collaborative Group, Link E, Parish S et al.: SLCO1 B1 variants and statin-induced myopathy — a genomewide study. N. Engl. J. Med. 2008, 359 (8), 789—799.Search Collaborative Group, Link E, Parish S et al.: SLCO1 B1 variants and statin-induced myopathy — a genomewide study. N. Engl. J. Med. 2008, 359 (8), 789—799.Schroth W, Goetz MP, Hamann U.: Association between CYP2 D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. JAMA, 2009, 302 (13), 1429—1436.Schroth W, Goetz MP, Hamann U.: Association between CYP2 D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. JAMA, 2009, 302 (13), 1429—1436.Shatalova EG, Loginov VI, Braga EA, Kazubskaia TP, Sudomoina MA, Blanchard RL, Favorova OO. Association of polymorphisms in SULT1 A1 and UGT1 A1 Genes with breast cancer risk and phenotypes in Russian women. Mol Biol (Mosk). 2006 Mar-Apr;40 (2):263—70.Shatalova EG, Loginov VI, Braga EA, Kazubskaia TP, Sudomoina MA, Blanchard RL, Favorova OO. Association of polymorphisms in SULT1 A1 and UGT1 A1 Genes with breast cancer risk and phenotypes in Russian women. Mol Biol (Mosk). 2006 Mar-Apr;40 (2):263—70.Iyer L, Das S, Janisch L, Wen M, Ramirez J, Karrison T, et al. UGT1 A1*28 polymorphism as a determinant of irinotecan disposition and toxicity. Pharmacogenomics J 2002;2:43—47.Iyer L, Das S, Janisch L, Wen M, Ramirez J, Karrison T, et al. UGT1 A1*28 polymorphism as a determinant of irinotecan disposition and toxicity. Pharmacogenomics J 2002;2:43—47.Samochatova EV, Chupova NV, Rudneva A, Makarova O, Nasedkina TV, Fedorova OE, Glotov AS, Kozhekbaeva Zh, Maiorova OA, Roumyantsev AG, Krynetski EY, Krynetskaia NF, Evans WE, Ribeiro RC. TPMT genetic variations in populations of the Russian Federation. Pediatr Blood Cancer. 2009 Feb;52 (2):203—8.Samochatova EV, Chupova NV, Rudneva A, Makarova O, Nasedkina TV, Fedorova OE, Glotov AS, Kozhekbaeva Zh, Maiorova OA, Roumyantsev AG, Krynetski EY, Krynetskaia NF, Evans WE, Ribeiro RC. TPMT genetic variations in populations of the Russian Federation. Pediatr Blood Cancer. 2009 Feb;52 (2):203—8.Schwab M, Schaffeler E, Marx C. Azathioprine therapy and adverse drug reactions in patients with inflammatory bowel disease: impact of thiopurine S-methyltransferase polymorphism. Pharmacogenetics, 2002, 12 (6), 429—436.Schwab M, Schaffeler E, Marx C. Azathioprine therapy and adverse drug reactions in patients with inflammatory bowel disease: impact of thiopurine S-methyltransferase polymorphism. Pharmacogenetics, 2002, 12 (6), 429—436.Mallal S, Phillips E, Carosi G. HlA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N. Engl. J. Med. 2008, 358, 568—579.Mallal S, Phillips E, Carosi G. HlA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N. Engl. J. Med. 2008, 358, 568—579.Makeeva O, Stepanov V, Puzyrev V, Goldstein DB, Grossman I. Global pharmacogenetics: genetic substructure of Eurasian populations and its effect on variants of drug-metabolizing enzymes. Pharmacogenomics. 2008 Jul;9 (7):847—68.Makeeva O, Stepanov V, Puzyrev V, Goldstein DB, Grossman I. Global pharmacogenetics: genetic substructure of Eurasian populations and its effect on variants of drug-metabolizing enzymes. Pharmacogenomics. 2008 Jul;9 (7):847—68.Zhao W, Elie V, Roussey G et al.: Population pharmacokinetics and pharmacogenetics of tacrolimus in de novo pediatric kidney transplant recipients. Clin. Pharmacol. Ther. 2009, 86 (6), 609—618.Zhao W, Elie V, Roussey G et al.: Population pharmacokinetics and pharmacogenetics of tacrolimus in de novo pediatric kidney transplant recipients. Clin. Pharmacol. Ther. 2009, 86 (6), 609—618.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.