Российская ассоциация эндокринологов (РАЭ) делает акцент на индивидуальном подходе к лечению пациентов сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа), принимая во внимание возраст больных, длительность заболевания, выраженность осложнений, соматических отягощений, рисков и т.д. [1]. Приоритетом при выборе терапии должны стать безопасность и эффективность лечения. Стоимость сахароснижающих препаратов представляет собой малую часть всех затрат на лечение СД (включая средства самоконтроля, лечение гипогликемических эпизодов и их последствий, госпитализаций и т.д.). Наибольшая часть расходов связана с лечением осложнений заболевания, развитие которых неизбежно при отсутствии адекватного гликемического контроля [2].

Ликсисенатид (Ликсумия, «Санофи», Франция) является агонистом рецепторов глюкагоноподоб- ного пептида 1 (ГПП-1) [3], эффективно используемый при СД 2 типа. По мнению РАЭ, агонисты рецепторов ГПП-1 в целом, и ликсисенатид в частности, могут быть предпочтительны при СД 2 типа при наличии ожирения и артериальной гипертензии, поскольку снижают массу тела и уменьшают систолическое АД [1,4]. Также определенными преимуществами агонистов рецепторов ГПП-1 перед другими группами сахароснижающих препаратов являются низкий риск гипогликемии и потенциальный протекторный эффект на бета-клетки поджелудочной железы [5]. Ликсисенатид применяется в комбинациях с метформином, препаратами сульфонилмочевины (ПСМ), а также в комбинации с инсулином с или без метформина и ПСМ [3].

Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина бета-клетками панкреатических островков Лангерганса в ответ на гипергликемию. При снижении концентрации глюкозы в крови до нормальных значений стимуляция секреции инсулина прекращается, что уменьшает риск развития гипогликемии. При гипергликемии ликсисенатид одновременно подавляет секрецию глюкагона, однако при этом сохраняется защитная реакция секреции глюкагона в ответ на гипогликемию [3]. Ликсисенатид применяется подкожно 1 раз/сут в отличие от эксенатида, применяемого 2 раза/сут [6]. Ликсисенатид отличается от лираглутида, применяемого также 1 раз/сут, по действию на глюкозу плазмы натощак (ГПН) и постпрандиальную гликемию (ППГ), показывая более выраженный эффект снижения уровня постпрандиальной глюкозы плазмы в сравнении с лираглутидом [7], что позволяет использовать ликсисенатид у «некомпенсированных пациентов» с СД 2 типа с нормальным уровнем ГПН, но высокой ППГ.

Также выраженный эффект снижения ППГ за счет подавления секреции глюкагона и замедления опорожнения желудка был показан в мета-анализе 6-ти рандомизированных клинических исследований (РКИ) [8]. Этот эффект ликсисенатида лег в основу исследований его применения в комбинации с базальным инсулином (инсулин гларгин) и показал эффективность и безопасность как в сравнении с плацебо, так и с прандиальным инсулином, в том числе с инсулином глулизин. Эффективность и безопасность ликсисенатида доказана в многочисленных международных РКИ (программа GetGoal), в которых также участвовали и российские пациенты [9, 10].

Были проведены прямые сравнения ликсисенатида и лираглутида [11]. Это было многоцентровое рандомизированное открытое исследование в трех группах, сравнивавшее применение ликсисенатида в дозе 20 мкг и лираглутида в дозах 1,2 мг и 1,8 мг один раз в сутки в течение 8 недель в комбинации с инсулином гларгин после оптимизированной титрации его дозы. Были продемонстрированы сопоставимые по эффекту результаты двух агонистов рецепторов ГПП-1 в сочетании с инсулином гларгин при СД 2 типа.

Особое значение ликсисенатиид имеет для больных пожилого возраста, у которых базально-болюсная инсулинотерапия может сопровождаться гипогликемическими событиями. В сравнении с применением прандиального инсулина при базально-болюсном и базал-плюс режимах инсулинотерапии, добавление ликсисенатида к базальному инсулину сопровождается меньшим риском гипогликемий [10]. Потенциальная клиническая польза ликсисенатида при СД 2 типа не вызывает сомнения. Однако необходим экономический анализ комбинации гларгин+ликсисена- тид с точки зрения возможности возмещения расходов на государственном (страховом) уровне.

Цель работы — определение клинико-экономических параметров ликсисенатида для определения возможностей возмещения (государственного, страхового).

В рамках достижения цели выполнялись следующие задачи:

Подробное описание модели было дано нами ранее [12]. Вкратце она представляет собой моделирование демографических, физиологических и патофизиологических характеристик условного пациента за заданный период времени. Подобный подход позволяет оценить риски возникновения осложнений. Эта модель позволяет учесть показатели эффективности противодиабетических средств с течением времени, как в краткосрочной, так и среднесрочной перспективе (2-5 лет). Дополнительно для каждого из состояний модели допускалась возможность расчета затрат на оказание медицинской помощи.

В качестве коэффициентов для расчетов риска возникновения различных осложнений были использованы соответствующие значения из исследований UKPDS [13] и EAGLE [14].

Были рассмотрены 2 схемы лечения: базис-болюсная инсулинотерапия+метформин в средней суточной дозировке (DDD) и инсулинотерапия+ликсисенатид+метформин.

В качестве критерия эффективности терапии была взята действенность (efficacy) по результатам клинических исследований. При анализе литературы предпочтение отдавали мета-анализам и систематическим обзорам эффективности инсулинов гларгин, глулизин, детемир, аспарт и лизпро (табл. 1).

Эффективность глулизина и ликсисенатида взята из опубликованных данных клинических испытаний [10]. В качестве критерия эффективности терапии рассматривали изменение HbA1C за сопоставимый период времени.

При моделировании эффекта терапии исходили из допущения, что лечение осуществляется по принципу treat to target — лечение до достижения определенного врачом уровня HbA1C в зависимости от возраста больного, наличия осложнений СД 2 типа и гипогликемий [1].

Методы

Для клинико-экономического анализа использованы отраслевые стандарты “Клинико-экономического исследования” применяемые в нашей стране [15]: обозначение цели исследования; выбор альтернатив; выбор методов анализа; определение затрат (издержки); определение критериев эффективности, выбор исходов; формирование выводов и рекомендаций [16, 17]. Данные по затратам и эффективности получены путем симуляции течения заболевания с использованием модели СД 2 типа и учета эффектов терапии. Для фармакоэкономических подсчетов применен анализ эффективности затрат (cost effectiveness analysis / CEA) с определением коэффициента CER (cost-effective ratio) по формуле

CER = ПЗ/ЭФ,

где ПЗ — прямые затраты (руб.);

ЭФ — эффективность (количество больных, достигших целевого уровня HbA1C в процентах).

При превышении ЭФ и ПЗ одного из исследуемых режимов по сравнению с другим, был проведен анализ эффективности затрат с расчетом инкрементальных коэффициентов эффективности затрат (incremental cost-effectiveness ratios — ICERs) по формуле

ICER = (ПЗ 1 метода — ПЗ 2 метода) /

(ЭФ 1 метода — ЭФ 2 метода)

Данный анализ определяет дополнительные затраты для предотвращения 1 случая смерти и/или сохранения 1 года жизни (или других показателей).

Полученные результаты оценены по показателю «порог готовности общества платить» (порог фармакоэкономической целесообразности, cost-effectiveness threshold), рассчитываемый как трехкратный внутренний валовой продукт (ВВП) на душу населения.

Характеристики «моделируемого» пациента приведены в табл. 3 на основании данных исследования ACCORD для СД 2 типа [18].

Схемы сравнения для комбинации гларгин+лик- сисенатид с базал-болюсной инсулинотерапией при СД 2 типа представлены в табл. 4.

Число пациенто-лет без осложнений рассчитывается исходя из рисков каждого из осложнений (вероятности его развития за 1 год), времени с момента постановки диагноза и сопутствующих факторов риска осложнений. В исследовании IDMPS [2] также была определена частота микро- и макрососудистых осложнений СД 2 типа в российской популяции, которая была использована нами при анализе (табл. 5). Еще одним важным показателем сравнения различных схем терапии является частота гипогликемий (событий/пациенто-год). В данной модели сравнивается безопасность трех схем: гларгин+ликсисенатид, гларгин+глулизин и детемир+аспарт. Сравнительная характеристика вышеперечисленных схем представлена в табл. 6.

Критерии эффективности терапии. Основываясь на результатах, полученных при моделировании, за критерии эффективности приняты:

Исходя из структуры общей картины осложнений СД 2 типа, полученной в IDMPS [2], нет осложнений у 40% больных моложе 40 лет, у 25% — в возрасте от 40 до 59 лет и у 13% — 60 и старше. Нами доли больных по возрастам также рассчитаны по данным IDMPS (табл. 7).

Усредненное значение HbA1c для моделирования (допущение) составило 0,004*6,5+0,1*7,0+0,36*7,5+0, 536*8,0 = 7,7% и было использовано в качестве целевого уровня для всех пациентов при расчете числа пациенто-лет с целевым уровнем гликированного гемоглобина. Для построения модели принято допущение о 10% повышении исходной дозы инсулина при превышении целевого значения уровня гликированного гемоглобина и последующем сохранении повышенной дозы до очередного превышения целевого значения уровня HbA1c.

При расчете учитывали следующие прямые медицинские затраты.

Стоимости аналогов инсулина использованы из Государственного реестра предельных отпускных цен [28]:

Инсулин гларгин (Лантус СолоСтар, ЗАО «Санофи-авентис Восток», Россия) 1500 МЕ — 2 793, 77 руб.;

Инсулин глулизин (Апидра СолоСтар, Зао «Санофи-авентис Восток», Россия) 1500 МЕ = 1 732,06 руб.;

Инсулин детемир (Левемир ФлексПен, «Ново Нордиск», Дания) 1 500 МЕ — 2 133,21 руб.;

Инсулин аспарт (НовоРапид ФлексПен, «Ново Нордиск», Дания) 1 500 МЕ — 1 516,25 руб.;

Инсулин лизпро (Хумалог, «Эли Лилли», Франция) 1 500 МЕ — 1 372, 00 руб.

Остальные стоимости определены на основании данных о ценах на препарат в аптеках г.Москвы (медиана) [29]:

Ликсисенатид (Ликсумия, «Санофи», Франция) 0,1 мг/мл (20 мкг/доза) 3 мл х 2 шприц-ручки — 4 650 руб.

Эксенатид (Байета, «Эли Лилли», Швейцария) 250 мкг/мл в шприц-ручках 2,4 мл — 6100 руб.

Лираглутид (Виктоза, «Ново Нордиск», Дания) 6 мг/мл шприц ручка 3 мл №2 — 9 909 руб.

Стоимость мониторинга пациента в отсутствие медицинской помощи в связи с осложнениями СД 2 типа составляет 4 020 руб. в год, исходя из частоты посещений специалиста 1 раз в 3 месяца, а также из установленных [21] средних нормативов финансовых затрат ОМС на единицу объема медицинской помощи, равных 1 005 руб. за 1 обращение. Затраты на скорую медицинскую помощь составляют 524,31 руб. (средние нормативы объема скорой медицинской помощи — 0,3 вызова на 1 застрахованное лицо, средние нормативы финансирования 1 вызова скорой медицинской помощи — 1 747,7 рубля).

Расчет стоимости препаратов и терапии осложнений и необходимых исследований производился на основании Приложения 4-2 к Генеральному тарифному соглашению (ГТС) ТФ ОМС на 2016 год, а также для расчета использовалась стоимость предоставления услуги согласно Приложению 13 к Генеральному тарифному соглашению ТФ ОМС на 2016 год. Для услуг, стоимость которых не была указана в Приложении 13, за стоимость услуги принималось среднее значение для услуг соответствующей категории. Стоимость койко-дня соответствует тарифам, представленным в Приложении 4 к Генеральному тарифному соглашению ТФ ОМС на 2016 год (табл. 8-9) [22].

Результаты 

Были рассчитаны суммарные ПЗ при применении сравниваемых стратегий. Для всех стратегий сравнения временной горизонт моделирования составлял 2 года.

Часто встречающиеся варианты лечения СД 2 типа

равнение стоимостей схем гларгин+ликсисенатид и гларгин+глулизин и детемир+аспарт (рис. 1) показало наибольшие ПЗ при применении комбинации детемир+аспарт 277 356 руб. Суммарные затраты при использовании гларгин+ликсисенатид были ниже на 5,6%, наименьшие затраты были при использовании схемы гларгин+глулизин. Разница возникала вследствие различной стоимости агонистов ГПП- 1, инсулинов, а также расходов на гипогликемии. Так, при использовании схемы детемир+аспарт затраты на инсулины были наибольшими среди сравниваемых стратегий — 77 763 руб. Также в данной группе были наибольшие затраты на гипогликемию.

На рис. 2 представлены распределения ПЗ для каждой стратегии лечения (временной горизонт 2 года).

Процентные соотношения составляющих суммарных ПЗ в группах, рассматриваемых ЛС отличаются. При рассмотрении горизонта моделирования 2 года в случае использования комбинации гларгин+ликсисенатид основными составляющими ПЗ были расходы на агонисты ГПП1 — 43%. В случае использования комбинации детемир+аспарт большая часть ПЗ приходилась на лечение гипогликемий (38%). Затраты на медицинскую помощь во всех группах сравнения составляли незначительную долю — от 3% до 5%.

При рассмотрении в качестве критерия эффективности количества пациенто-лет без осложнений на 2 года все стратегии показали схожие результаты, которые были положены в основу расчетов анализа «затраты-эффект» для различных стратегий (рис. 3) Наименее затратной была схема гларгин+глулизин, а расходы на детемир+аспарт были выше, чем на гларгин+глулизин.

Коэффициенты CER (cost-effectiveness ratio), характеризующие эффективность затрат на терапию одного пациента для стратегий сравнения составили по возрастающей: 2 456 руб., 3 752 руб. и 3 980 руб. для гларгин+глулизин, гларгин+ликсисенатид и детемир+аспарт соответственно при горизонте моделирования 2 года (рис. 4).

С целью выявления наиболее экономичной стратегии лечения рассчитывали коэффициент ICER (табл. 10).

Таблица 10 Коэффициенты ICER для стратегий сравнения (горизонт моделирования 2 года)

Как видно из данных, представленных в табл. 10, при сравнении схем гларгин+глулизин и гларгин+ ликсисенатид после двух лет терапии последняя являлась более затратной, но при этом и более эффективной стратегией. Соответствующий коэффициент ICER, характеризующий стоимость одного дополнительного пациенто-года без осложнений, был сопоставим с «порогом готовности общества платить». Схема детемир+аспарт менее эффективна и при этом более затратна в сравнении со стратегией гларгин+ликсисенатид. Соответственно, стратегия гларгин+ ликсисенатид экономически целесообразна.

Таким образом, можно заключить, что применение для терапии СД 2 типа схемы гларгин+ликсисенатид является экономически целесообразной с точки зрения соотношения стоимости и эффективности.

Менее часто встречающиеся схемы лечения.

Приведено сравнение схемы терапии гларгин+ликсисенатид с менее часто встречающимися схемами:

Наименьшие ПЗ отмечались при использовании стратегии гларгин+ликсисенатид, наибольшие ПЗ были при применении комбинаций детемир+глулизин — 281 628 руб., а также детемир+лизпро — 278 744 руб. (рис. 5). Следует отметить, что при использовании схемы гларгин+ликсисенатид затраты на гипогликемию были наименьшими среди таковых на другие схемы терапии. Также в группе гларгин+ ликсисенатид были наименьшие затраты на инсулин (54 186 руб. против 81 289 руб. в группе детемир+глулизин). При рассмотрении в качестве критерия эффективности количества пациенто-лет без осложнений на горизонте моделирования 2 года все стратегии показали результаты, статистически не отличающиеся друг от друга. Число пациенто-лет с целевым уровнем гликированного гемоглобина также было схоже во всех схемах сравнения. При этом схема гларгин+ ликсисенатид была наименее затратна.

Графическое представление итогов анализа «затраты-эффективность» для терапии различных стратегий представлено на рис. 6. При горизонте моделирования 2 года затраты на гларгин+ликсисенатид были наименьшими, и эта стратегия доминировала все остальные, исключением варианта гларгин+лизпро. Коэффициент CER был наименьшим (схема более экономична) для гларгин+ликсисенатид (рис. 7), далее — в порядке возрастания — гларгин+аспарт, гларгин+лизпро, детемир+лизпро и детемир+глулизин

С целью выявления, какая из стратегий лечения является наиболее предпочтительной с экономической точки зрения, проводили расчет коэффициента ICER (табл. 11).

При расширении горизонта моделирования до 5 лет при рассмотрении схем терапии комбинациями гларгин+ликсисенатид и остальными (гларгин+ аспарт, детемир+глулизин, а также детемир+лизпро) последние являлись более дорогостоящими и при этом менее эффективными. Схема гларгин+лизпро давала прирост эффекта в сравнении с гларгин+ликсисенатид, но при этом стоила дороже.

Таким образом, можно считать, что применение при СД 2 типа схемы терапии гларгин+ликсисенатид экономически целесообразно в сравнении со стратегиями гларгин+аспарт, детемир+глулизин, а также детемир+лизпро с точки зрения соотношения стоимости и эффективности. Переход со стратегии гларгин+лизпро на схему гларгин+ликсисенатид не может считаться экономически обоснованным, поскольку не приносит выгод, в том числе экономических.

Сравнение схемы терапии гларгин+ликсисенатид со схемами метформин+эксенатид, метформин+лираглутид выявило следующее: на рис. 8 представлены результаты экономического анализа моделей.

При горизонте моделирования 2 года наибольшие ПЗ были при применении комбинации метформин+лираглутид — 741 531 руб. Использование стратегии гларгин+ликсисенатид понижает суммарные затраты на 65%.

Графическое представление итогов анализа «затраты — эффективность» для терапии различных стратегий представлено на рис. 9.

С точки зрения соотношения затрат и эффективности при горизонте моделирования 2 года схема гларгин+ликсисенатид была более экономичной в сравнении с метформин+эксенатид и метформин+ лираглутид.

Был проведен анализ влияния на бюджет здравоохранения внедрения стратегии гларгин+ликсисенатид и установлено, что дополнительных расходов в этом случае не потребуется (табл. 12). 

Смена терапии на гларгин+ликсисенатид сопрово-ждается экономией затрат от 3 982 до 9 900 руб./пациент/год, на эти средства можно дополнительно пролечить от 0,03 до 0,06 пациент/год без дополнительных затрат системы здравоохранения. При этом для того, чтобы дополнительно пролечить схемой гларгин+ликсисенатид одного пациента в год необходимо чтобы в группе от 16 до 40, получающих различные инсулины, терапия была изменена на эту комбинацию в случае, если это возможно по медицинским показаниям.

Обсуждение 

Впервые в российских экономических условиях была проведена клинико-экономическая оценка ликсисенатида — агониста рецепторов ГПП-1 в комбинации с инсулином гларгин в сравнение с широким кругом режимов инсулинотерапии. Основой клинико-экономической оценки послужила разработанная и валидированная ранее модель СД 2 типа, описывающая взаимосвязь изменения во времени уровня гликированного гемоглобина, показателей липидного спектра, артериального давления, массы тела и др. и частоты осложнений СД. Эффективность сравниваемых режимов терапии выражалась в снижении гликированного гемоглобина и других параметров и была получена по результатам РКИ. К прямым медицинским затратам относили: затраты на мониторинг пациента с СД 2 типа, затраты на инсулинотерапию, затраты на агонисты ГПП-1, ПССП, затраты на терапию гипогликемии и лечение и реабилитацию при осложнениях СД (нефропатия, ретинопатия, кардиоваскулярные осложнения и др.). В качестве критерия эффективности рассматривали число пациенто-лет без осложнений.

Установлено, что суммарные прямые медицинские затраты на гларгин+ликсисенатид ниже всех для других рассматриваемых режимов инсулинотерапии за исключением гларгин+глулизин. Тем не менее, комбинация гларгина с ликсисенатидом обладает лучшим профилем безопасности с точки зрения вероятности гипогликемических событий. В сравнении с другими режимами инсулинотерапии гларгин+ликсисенатид позволяет продемонстрировать потенциальную экономию затрат бюджета здравоохранения.

Выводы