Введение 

За последние 30 лет отмечен резкий рост заболеваемости сахарным диабетом (СД), прежде всего, в возрастных группах старше 40 лет [2]. Каждые 10-15 лет число больных этим заболеванием удваивается. В настоящее время, по данным Международной Диабетической Федерации (IDF), насчитывается 415 миллионов людей от 20 до 79 лет больных СД, что составляет 8,8% от всего населения [15]. Большую часть из них составляют больные сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа), что, по-видимому, связано с возрастающей урбанизацией, изменением стиля жизни и старением населения [17]. Экспертная оценка распространённости этого заболевания позволяет считать, что к 2040 г. общее число больных составит не менее 642 млн. человек, причём 8791% из них составят больные СД 2 типа [15].

С сахарным диабетом также связаны и значительные дополнительные расходы, которые могут существенно превышать расходы на медицинский уход [11]. Из-за болезни увеличивается число пропущенных рабочих дней (в связи со стационарным или амбулаторным лечением). У части пациентов с диабетом болезнь иногда приводит к инвалидизации. Таким образом, СД вызывает значительное снижение общей трудоспособности населения и уменьшение показателей национальной производительности.

В последние годы целым рядом исследователей было продемонстрировано, что при ранней интенсивной терапии улучшается прогноз для пациентов с диабетом, т.к. замедляется процесс развития осложнений (UKPDS 33). При более эффективной терапии на начальной стадии диабета отмечается увеличение расходов именно на этой стадии, при этом происходит снижение расходов в отдалённом периоде за счёт предотвращения госпитализаций, связанных с осложнениями. Интенсивная терапия с приёмом сразу нескольких антидиабетических лекарственных препаратов приводит к снижению смертности, связанной с диабетом, ориентировочно на 50% за 13 лет, и позволяет уменьшить расходы на здравоохранение в течение как минимум четырёх лет [14].

Лечение СД 2 типа у пациентов высокого риска требует агрессивной стратегии достижения целей гликемии и коррекции факторов риска. У пациентов с небольшой длительностью заболевания предпочтительнее использовать препараты, которые не истощают, а, наоборот, оказывают протективный эффект на функцию β-клеток поджелудочной железы [7]. В этой связи комбинация хорошо известного метформина с препаратами группы ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) обладает привлекательной перспективой. Препараты могут назначаться по отдельности или в виде фиксированной комбинации, что потенциально улучшает приверженность к приёму. В целом, использование этой комбинации является одним из предпочтительных вариантов при лечении СД 2 типа, особенно с учётом дополнительных кардио и нефропротективных плейотропных эффектов данной группы препаратов [13]. В этой связи было проведено сравнение клинико-экономической эффективности пяти препаратов данной группы: алоглиптина, зарегистрированного в России в 2014 г. (Випидия®, Takeda) и уже известных в РФ препаратов — линаглиптин (Тражента®, Boehringer Ingelheim), саксаглиптин (Онглиза®, BristolMyers Squibb), ситаглиптин (Янувия®, Merck Sharp & Dohme), вилдаглиптин (Галвус®, Novartis).

Методология 

По дизайну исследование являлось ретроспективным и сопровождалось проведением по стандартным методикам следующих видов фармакоэкономического анализа: минимизация затрат, эффективности затрат и полезности затрат. Был выполнен односторонний анализ чувствительности.

С целью прогноза долгосрочного влияния сравниваемых методов терапии на прогрессию заболевания и определения результатов в дополнительных годах жизни с поправкой на качество (QALY) была использована вероятностная Марковская модель переходов, построенная в Microsoft Excel с 10-летним горизонтом моделирования и ставкой дисконтирования, равной 3%.

Длительность цикла моделирования, использованного в ходе анализа полезности затрат, составила 1 год (рис. 1). Для получения исходных данных для моделирования в ходе анализа полезности затрат оценивалось влияние применения сравниваемых схем терапии на изменение уровня гликированного гемоглобина по данным рандомизированных клинических исследований (РКИ). Затем оценивалось влияние изменения уровня HbA1c% на частоту развития микрососудистых и макрососудистых осложнений СД 2 типа. На заключительном этапе оценки полезности сравниваемых схем терапии проводился расчёт дополнительных лет жизни с поправкой на качество за весь период моделирования с учётом влияния осложнений СД 2 типа и их последствий.

Результаты 

Препараты сравнения. В соответствии с «Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», которые были созданы для стандартизации и оптимизации оказания медицинской помощи больным СД во всех регионах России на основе доказательной медицины, у пациентов с СД 2 типа, которые не достигли контроля при приёме метформина, есть несколько альтернативных возможностей для интенсификации терапии.

В настоящем фармакоэкономическом исследовании в соответствии с существующими алгоритмами терапии СД 2 типа [1] при неудовлетворительном контроле гликемии на монотерапии метформином рассматривалась возможность интенсификации терапии пятью различными препаратами группы ингибиторов ДПП-4:

В настоящем исследовании препаратами сравнения являлись оригинальные препараты, т.к. они использовались в РКИ, по которым проводился анализ эффективности.

Анализ эффективности 

Эффективность и безопасность добавления различных ингибиторов ДПП-4 к терапии метформином пациентов с недостаточным гликемическим контролем СД 2 изучались в мета-анализе 98 клинических исследований, включивших 24 163 пациента, проведённом Esposito K. et al. [12].

На основании анализа данных исследователи составили номограмму определения предполагаемой эффективности препарата в зависимости от исходного уровня HbA1c. Адаптированная версия номограммы представлена на рис. 2 [12].

С помощью данной номограммы рассчитаны показатели эффективности для каждого ингибитора ДПП-4 с учётом среднего значения HbA1c у взрослых больных с СД 2 типа в РФ — 8,3±0,04% по данным подпрограммы «Сахарный диабет» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями» [3]. Полученные данные представлены в табл. 1.

Обзор доказательной базы показал, что применение ингибиторов ДПП-4 в качестве интенсифицированной терапии СД 2 типа при неэффективности монотерапии метформином является эффективным.

Расчёт прямых затрат на лекарственную терапию.

Первый этап экономических расчётов включал определение стоимости лечения СД 2 типа исследуемыми препаратами в расчёте на 1 больного на курс лечения продолжительностью 1 год.

В данном исследовании стоимость изучаемых лекарственных препаратов определялась по данным Государственного реестра предельных отпускных цен (http://grls.rosminzdrav.ru/). Рассчитывалась стоимость на единицу дозы (мг), а суточная стоимость — как произведение суточной дозы на среднюю стоимость единицы дозы (табл. 2).

Таким образом, расчёт затрат на применение различных ингибиторов ДПП-4 показал, что затраты на лекарственные средства составили 17 741,19 руб., 23 761,76 руб., 15 922,86 руб., 18 212,28 и 13 531,07 руб. для добавления к метформину препаратов Тражента®, Янувия®, Галвус®, Онглиза® и Випидия® соответственно, за год терапии СД 2 типа. Затраты на годовую терапию СД 2 типа минимальны при использовании препарата алоглиптин (Випидия®), что отражено на рис. 3.

Оценка влияния терапии на частоту развития осложнений СД 2 типа. Для оценки влияния конечных точек исследований, использованных в анализе эффективности, на прогноз возникновения осложнений СД 2 типа использовались данные исследования UKPDS (The United Kingdom Prospective Diabetes Study) [18].

Число событий, предсказанных моделью, при добавлении к метформину различных ингибиторов ДПП-4, отражает благоприятный эффект снижения уровня гликированного гемоглобина на микрососудистые осложнения, такие как слепота, и на макрососудистые (инфаркт миокарда и зависимый от препаратов риск кардиоваскулярных осложнений) (табл. 3).

Анализ минимизация затрат

На следующем этапе был проведён анализ минимизации затрат для всех препаратов сравнения. При проведении анализ сделаны следующие допущения. Стоимость метформина не была включена в анализ, поскольку он входил во все схемы терапии и анализ эффективности был проведён с учётом поправки на метформин. Поскольку частота развития лёгких гипогликемий для всех ингибиторов ДПП-4 сопоставима, стоимость гипогликемий в анализ не вносили [19].

Стоимость лечения 1 случая осложнения в год, включающая госпитальный этап и амбулаторный этап оказания медицинской помощи, представлена в табл. 4. Общий расход на 1 случай диабета без осложнений, 1 смерти от СД 2 типа и стоимости лечения осложнений диабета в год с учётом всех трат в 20102011 гг. по данным РФ был подсчитан Дедовым И.И. и коллегами [3]. Адаптировав эти данные к настоящему моменту с помощью пересчёта на коэффициент инфляции за период с 2010 до 2015 гг. по данным Росстата РФ, мы получили стоимость события.

Количество осложнений в год в каждой группе сравнения было рассчитано с использованием описанной выше Марковской модели переходов СД 2 типа на основе исследования UKPDS (The United Kingdom Prospective Diabetes Study) [18].

На рис. 4 представлены прямые и непрямые затраты на 1 больного с СД 2 типа в год с учётом стоимости лекарственного препарата, медицинских услуг на ведение пациента с СД 2 типа без осложнений и стоимости осложнений.

Согласно проведённому анализу, алоглиптин показал наиболее экономически выгодный профиль применения (рис. 5), сокращение затрат на терапию пациентов с СД 2 типа при его применении составляет 6 790,53 руб., 10 488,73 руб., 1 703,68 руб. и 5 713,38 руб. в год соответственно по сравнению с терапией линаглиптином, ситаглиптином, вилдаг липтином и саксаглиптином соответственно.

Анализ эффективности затрат

Методология, используемая в модели для расчёта показателей эффективности затрат, представлена в ОСТ «Клинико-экономические исследования. Общие положения» от 27 мая 2002 г. №163.

Поскольку непрямые затраты при использовании препаратов аналогичного класса не отличались друг от друга, анализ эффективности был проведён с учётом только прямых затрат на лекарственные препараты сравнения по формуле:

CEA = DC / Ef

где: CEA — соотношение затраты/эффективность (показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности);

DC — прямые затраты;

Ef — эффективность лечения (в выбранных единицах).

В качестве критерия эффективности была принята способность препаратов снижать уровень HbA1c на 1% в течение года.

Наименьшие затраты на достижение критерия эффективности выявили в группе алоглиптином, наибольшие — при использовании ситаглиптина (рис. 6).

Анализ полезности затрат

В анализе полезности затрат для оценки эффективности использовался инкрементальный показатель полезности, отображающий число сохранённых лет качественной жизни — QALY, поскольку он позволяет оценить комплексный эффект применения препарата.

Для расчёта суммарного QALY на весь период моделирования были использованы показатели полезности для каждого из состояний, в котором пребывает пациент в течение одного годичного цикла. Существование различного уровня полезности обусловлено возникновением у пациента осложнений сахарного диабета, каждое из которых приводит к определённому уменьшению QALY в год события и последующие годы.

Базовое значение QALY для пациентов с СД 2 типа, не имевших до вступления в исследование серьёзных микрососудистых и макрососудистых осложнений было принято за 0,82 по данным исследования «Using the EQ-5D index score as a predictor of outcomes in patients with type 2 diabetes» [9].

Возникновение осложнения или смерть пациента означало уменьшение QALY. В случае смерти значение QALY уменьшалось до 0 с года наступления события до конца периода моделирования. Возникновение осложнения означало определённую потерю в QALY как в год события, так и в последующие годы (табл. 5).

Ввиду того, что все пациенты по стандарту принимали постоянную дозу метформина перед добавлением к терапии сравниваемых препаратов, при расчёте QALY использовались данные о скорректированной на приём метформина эффективности препаратов. Таким образом, полученные данные отражают эффективность комбинированной терапии метформином и ингибиторами ДПП4 (рис.7).

Ввиду того, что количество QALY, обеспечиваемых применением различных ингибиторов ДПП4, клинически сопоставимо, был рассчитан коэффициент полезности затрат (CUR — costutility ratio), показывающий дополнительные затраты, необходимые для обеспечения 1 дополнительного QALY для каждого препарата сравнения, по формуле:

CUR = DC / QALY,

где: DC — прямые затраты;

QALY — полезность для медицинских вмешательств.

Поскольку для всех препаратов группы ингибиторов ДПП4 величина коэффициента полезности затрат (CUR) за один QALY ниже 1 648 924 руб. — «порог готовности платить» (WTP — willingnessto pay ratio) в РФ за 2015 г., применение данных препаратов является экономически эффективным [4], а так как величина показателя CUR ниже 73 WTP (464 700 руб.), то вмешательство является экономически выгодным [5].

На рис. 8 отражена величина CUR для каждого из препаратов сравнения.

Стоит отметить, что для алоглиптина показатель CUR оказался минимальным — 27 150 руб. за 1 QALY при 10летнем горизонте моделирования, что делает этот препарат предпочтительным в своей группе в плане стратегии снижения нагрузки на бюджет здравоохранения.

Анализ чувствительности. Для оценки устойчивости модели был выполнен однофакторный анализ чувствительности, который проводится при отсутствии необходимости более подробного анализа в рамках предпринятого объёма исследования [6]. Для проведения анализа выбраны переменные, характеризующие стоимость препаратов сравнения. В рамках анализа чувствительности их значения изменялись по 1% до точки, в которой влияние измене ния на результаты исследования становилось существенным.

Однофакторный анализ чувствительности показал, что результаты анализа полезности затрат устойчивы к изменению цены на алоглиптин более чем на 15%, что говорит о высокой степени достоверности модели.

Выводы