Введение

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — общий термин, которым обозначают группу хронических болезней, характеризующихся деструктивным неспецифическим иммунным воспалением стенки кишки. К ВЗК относят: язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК). По морфологической картине воспаления, механизмам его развития и клиническим проявлениям ЯК и БК очень схожи. Однако в отличие от ЯК, протекающего с изолированным поражением толстой кишки, при БК в патологический процесс могут вовлекаться любые отделы пищеварительного тракта — от полости рта до анального канала.

Согласно клиническим рекомендациям ЯК можно охарактеризовать как хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки толстой кишки неизвестной этиологии с развитием в ней язвенно-некротических изменений, локализованное преимущественно в её дистальных отделах, поражающее первоначально прямую кишку с последующим распространением в проксимальном направлении и в 10% случаев захватывающее всю толстую кишку (редко — с рефлюксным илеотифлитом); протекает с различными местными и системными осложнениями и внекишечными проявлениями. БК — это хроническое гранулематозное ВЗК неизвестной этиологии с вовлечением в патологический процесс всех слоёв стенки кишки, характеризующееся прерывистым (сегментарным) типом поражения различных отделов пищеварительного тракта с образованием свищей и абсцессов, стенозированием пораженных участков кишки и многообразными кишечными и внекишечными проявлениями и осложнениями [1, 3, 4, 7, 10, 11, 27, 31].

Заболеваемость ЯК в разных странах различается и варьирует в пределах 27—117 чел. на 100 000 населения. Пик заболеваемости отмечается в возрасте 20—40 лет, причём чаще у мужчин, чем у женщин, вторая волна возрастания заболеваемости приходится на возраст после 55 лет. БК встречается с частотой 40—50 чел. на 100 000 населения и за последние 30—40 лет отмечен рост заболеваемости. БК несколько чаще встречается у женщин [7].

Для ЯК и БК характерно длительное и торпидное течение с периодическими тяжёлыми обострениями (атаками). Хроническое рецидивирующее течение ЯК и БК выявляют в 70—80% случаев [5]. Тяжесть клинических проявлений этих заболеваний напрямую зависит от распространённости (протяженности) поражения кишечника, его выраженности, наличия осложнений, характера и количества внекишечных поражений [1, 2, 7—9, 32].

Лечение ЯК и БК проводят с целью достижения стойкой и длительной клинической ремиссии, предотвращения осложнений, улучшения качества жизни больных. Фармакотерапия ЯК и БК проводится следующими лекарственными препаратами (ЛП): 5-аминосалициловой кислоты (5-аСК); глюкокортикоиды системного и местного действия; нестероидные иммуносупрессоры; моноклональные антитела к фактору некроза опухолей α (ФНОα); моноклональные антитела — блокатор α4β7 интегрина [1, 7, 28, 29].

В настоящее время в России зарегистрировано 4 препарата ингибиторов ФНОα, используемых при лечении ЯК и БК: адалимумаб, цертолизумаба пэгол, голимумаб и инфликсимаб. Ингибиторы ФНОα обладают системным иммуносупрессивным действием, что обуславливает большее количество нежелательных явлений. Терапия ингибиторами ФНОα сопровождается повышением риска развития серьёзных и оппортунистических инфекций [19—20]. В частности, по данным регистра с участием более 6 000 пациентов с болезнью Крона, отношение рисков развития серьёзной инфекции на терапии ингибиторами ФНОα в сравнении со стандартной терапией составляет 1,4 (95% доверительный интервал 1,1—1,8) [19]. Мета-анализ 22 рандомизированных клинических исследований продемонстрировал 2-кратное повышение риска оппортунистической инфекции на терапии ингибиторами ФНОα [20].

Как российские [21], так и мировые эксперты [22] относят пациентов, получающих ингибиторы ФНОα к группе высокого риска заболевания туберкулезом. Данное явление связано с тем, что ФНОα являются ключевым цитокином для формирования гранулематозного воспаления — основного защитного механизма при внедрении в организм человека микробактерий [23].

В частности, риск реактивации туберкулёза на терапии ингибиторами ФНОα в 5—30 раз выше, чем в общей популяции по данным популяционных исследований, проведённых до внедрения алгоритма скрининга перед началом биологической терапии [24, 25]. Течение туберкулёза у пациентов на ингибиторах ФНОα чаще атипичное, с внелёгочной локализацией и диссеминацией, что затрудняет диагностику. Смертность у пациентов с туберкулёзом, развившимся во время лечения анти-ФНО, достигает 13% [22].

В то же время недавно на фармацевтическом рынке РФ появился новый препарат — ведолизумаб, который является первым и единственным среди биологических препаратов, зарегистрированных в РФ для лечения ВЗК, с селективным воздействием на кишечник, не обладающим установленной системной иммуносупрессорной активностью [6, 26], что обуславливает благоприятный профиль безопасности в сочетании с высокой эффективностью [13—15, 28], в связи с чем был включён в клинические рекомендации по лечению ЯК и БК [3, 4]. Механизм действия препарата принципиально отличается от таковых ингибиторов ФНОα и состоит в специфическом связывании с α4β7 интегрином [6].

Нужно отметить, что применение биологических препаратов является весьма затратным и в настоящее время использование упомянутых выше ингибиторов ФНОα обеспечивается за счёт государственных программ, в том числе программы обеспечения необходимыми лекарственными препаратами отдельных категорий граждан (далее программа ОНЛП) [29, 30]. В связи с этим необходимо рассмотрение нового препарата ведолизумаб для включения в перечень лекарственных препаратов для обеспечения отдельных категорий граждан. Одним из ключевых характеристик препаратов, влияющих на их включение в программу, является результат анализа влияния на бюджет — новый включаемый препарат не должен приводить к увеличению нагрузки на бюджет программы, а снижение затрат за счёт его использования является весомым фактором выбора в пользу включения данной медицинской технологии. Исходя из этого, актуально проведение оценки фармакоэкономической целесообразности включения препарата ведолизумаб в программу ОНЛП. Таким образом, целью представленной работы была оценка влияния на бюджет программы ОНЛП включения нового ЛП ведолизумаб для лечения взрослых пациентов со среднетяжёлым или тяжёлым активным ЯК и среднетяжёлой или тяжёлой активной БК.

Методология

Представленный фармакоэкономический анализ проводится ретроспективно по опубликованным данным клинических исследований. В ходе фармакоэкомического исследования разработана модель в Microsoft Excel, в которой производится расчёт анализа влияния на бюджет внедрения ведолизумаба в программу ОНЛП для лечения пациентов с ВЗК. Поскольку в работе рассматривается целесообразность включения препарата ведолизумаб в указанную программу, подразумевающую возмещение только затрат на ЛП, при оценке влияния на бюджет учитывали только прямые медицинские затраты на ЛП, включённые или предлагаемые для включения в данную программу. В исследовании сравнивали текущий сценарий, в котором для лечения ЯК и БК используют только ингибиторы ФНОα (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаба пэгол), и планируемый сценарий, подразумевающий постепенную замену части ингибиторов ФНОα на ведолизумаб в течение трёх лет.

Исследование состояло из следующих этапов:

1. Анализ результатов аукционов в рамках программы ОНЛП, по данным IMS Health за 2016 г., с целью определения бюджета программы ОНЛП, общего количества закупленных упаковок и средневзвешенных аукционных цен по каждому из сравниваемых препаратов для обеспечения пациентов с ВЗК;

2. Расчёт количества пациентов, обеспечиваемых за счёт программы ОНЛП с учётом их распределения среди исследуемых препаратов в текущем сценарии для ЯК и БК;

3. Расчёт затрат на обеспечение пациентов с ЯК и БК при внедрении ведолизумаба (планируемый сценарий);

4. Определение влияния на бюджет программы ОНЛП внедрения ведолизумаба взамен ингибиторов ФНОα в течение трёх лет.

В качестве целевой группы пациентов, которым показано назначение препарата ведолизумаб, были определены взрослые пациенты со среднетяжёлым или тяжёлым активным ЯК с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного, или нескольких препаратов стандартной терапии, а также ингибиторов ФНОα и среднетяжёлой или тяжёлой активной БК с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного, или нескольких препаратов стандартной терапии, а также ингибиторов ФНОα. Поскольку включение ведолизумаба в программу ОНЛП подразумевает замену им ингибиторов ФНОα, важным критерием для ограничения размера целевой популяции был приём пациентами препаратов данной группы: инфликсимаба, адалимумаба, голимумаба, цертолизумаба пэгол. Таким образом, размер таргетной популяции оценивали, как общее число пациентов с ЯК или БК, получающих ингибиторы ФНОα. Расчёт производился исходя из данных аукционов за 2016 г., по данным IMS Health, об объёме закупленных ингибиторов ФНОα с учётом доли каждого из препаратов. Доли ингибиторов ФНОα, предназначенных для лечения ЯК и БК, из их общего закупаемого объёма, в том числе для обеспечения больных ревматоидным артритом, псориазом и другими заболеваниями, были определены на основании результатов анализа аукционов и опроса специалистов (табл. 1). Согласно этому для пациентов с ЯК предназначено 7% закупаемого адалимумаба, 25% голимумаба и 7% инфликсимаба. Цертолизумаба пэгол у данной группы пациентов не применяется. В то же время пациентам с БК предназначены: 10% адалимумаба, 25% цертолизумаба пэгол и 10% инфликсимаба.

Из общего объёма рынка ингибиторов ФНОα определена доля сравниваемых препаратов, которая используется при лечении ВЗК. Объём бюджета программы ОНЛП для обеспечения терапией таргетной популяции пациентов был пересчитан с учётом данных табл. 1. Число пациентов целевой группы (N), получающих каждый из сравниваемых препаратов, рассчитывали с использованием средневзвешенной цены на ЛП по формуле:

N = C÷P÷n

где: N — число пациентов, получающих ЛП;

С — объём затрат на ЛП для терапии пациентов с ЯК или БК, руб.;

P — средневзвешенная цена за упаковку ЛП за 1 год, руб.;

n — число упаковок ЛП, необходимое для лечения 1 пациента в течение 1 года, уп.

Горизонт проводимого анализа был установлен равным периоду планирования бюджета ОНЛП и составил 3 года. В рамках горизонта исследования замена ингибиторов ФНОα на ведолизумаб проводилась постепенно. При этом долю пациентов, получающих каждый из ингибиторов ФНОα, снижали пропорционально доли пациентов, переводимых на ведолизумаб. Прогнозируемые доли ведолизумаба в рамках 3-летнего горизонта исследования были определены по данным маркетингового исследования компании Такеда (табл. 2).

Поскольку медиана выживаемости пациентов целевой группы превышает горизонт проводимого исследования, при проведении расчётов летальность среди пациентов не учитывали. При расчёте затрат использовали режимы терапии в соответствии с данными официальных инструкций по медицинскому применению. Объём терапии каждым ЛП был рассчитан для пациента массой 75 кг (табл. 3).

При расчёте затрат на лечение пациентов с ВЗК использовали средневзвешенные цены за упаковку препарата за 2016 г., определённые на основании данных аукционов (табл. 4).

Для определения влияния на бюджет программы ОНЛП внедрения ведолизумаба была рассчитана разница затрат на лекарственную терапию пациентов целевой популяции при планируемом и текущем режимах терапии. Отрицательное значение разницы затрат свидетельствовало о снижении нагрузки на бюджет программы ОНЛП при замене ингибиторов ФНОα на ведолизумаб, а положительное — о её увеличение.

Анализ чувствительности в представленной работе проводился для проверки устойчивости полученных результатов к изменениям цен на сравниваемые препараты.

Результаты

На первом этапе оценили затраты на терапию 1 пациента сравниваемыми препаратами. Результаты расчёта стоимости терапии 1 пациента по годам приведены в табл. 5.

Из приведённых данных видно, что при использовании ведолизумаба с течением времени затраты сокращаются. При определении средних затрат на терапию одного пациента биологическими препаратами установлено, что ведолизумаб позволяет сэкономить денежные средства по сравнению с терапией инфликсимабом, адалимумабом и голимумабом. Важно отметить, что при наименьших затратах ведолизумаб — единственный биологический препарат для лечения ВЗК с селективным воздействием на кишечник, который обладает высокой эффективностью, безопасностью, а также характеризуется как терапия выбора с фармакоэкономической точки зрения [16—18].

Размер целевой популяции был рассчитан, как указано в Методологии. На момент проведения исследования (октябрь—декабрь 2017 г.) были доступны данные по объёму рынка за весь год только для 2016 г. В результате анализа аукционов установлено, что в 2016 г. в рамках программы ОНЛП было закуплено: 19 521 упаковка инфликсимаба, 24 174 упаковки адалимумаба, 2 549 упаковок голимумаба, 660 упаковок цертолизумаба пэгол. Исходя из этого было рассчитано число пациентов, обеспеченных терапией ВЗК за счёт программы ОНЛП, и определено долевое распределение пациентов с ВЗК, получающих различные ингибиторы ФНОα (табл. 6).

Таким образом, размер целевой популяции для ЯК составил 191 пациент, а для БК — 234 пациента. Общее число пациентов с ВЗК, обеспеченное лекарственной терапией в рамках программы ОНЛП в 2016 г. составило, согласно расчётам, 425 человек.

При анализе влияния на бюджет учитывали постепенное замещение ведолизумабом ингибиторов ФНОα, представленное в табл. 7.

Исходя из полученных соотношений, были рассчитаны затраты при включении препарата ведолизумаб в программу ОНЛП для лечения пациентов целевой группы и проведено сравнение затрат в при текущем и планируемом сценарии. Результаты расчётов для ЯК и БК приведены в табл. 8 и 9, соответственно.

Как видно из представленных выше данных, частичная замена ингибиторов ФНОα ведолизумабом при включении его в программу ОНЛП, позволяет снизить нагрузку на её бюджет. Предложенный план увеличения доли ведолизумаба позволяет добиться снижения затрат на 2,0% при лечении пациентов с ЯК и 3,3% — пациентов с БК. Суммируя данные, полученные для ЯК и БК можно рассчитать, что в целом для всех пациентов с ВЗК снижение нагрузки на бюджет ОНЛП составит 2,7%. При увеличении доли ведолизумаба на рынке путём замещения ингибиторов ФНОα экономия бюджетных средств возрастает. Кроме того, на фоне данной экономии терапия ведолизумабом является наиболее эффективной опцией при лечении ВЗК с клинической и клинико-экономической точки зрения [16].

Проведённое сравнение показывает, что применение ведолизумаба позволит снизить затраты на лечение пациентов с ВЗК за счёт программы ОНЛП и позволит перераспределить средства для обеспечения терапией большего числа пациентов — дополнительно лечением можно будет обеспечить 11 пациентов с ЯК и 22 пациента с БК, что в сумме составляет 33 пациента с ВЗК.

Ключевой параметр, влияющий на затраты на ЛП — его стоимость. В связи с этим был проведён анализ чувствительности полученных результатов к изменениям входного параметра — цен на исследуемые препараты. Анализ чувствительности показал, что полученные результаты для 3-летнего горизонта исследования являются устойчивыми к возрастанию цены ведолизумаба на 13% или снижению цены ингибиторов ФНОα на 11%. Полученные значения близки к стандартным колебаниям рыночной цены на ЛП.

Выводы

1. Внедрение ведолизумаба в программу ОНЛП с постепенной заменой применяемых в текущей практике ингибиторов ФНОα, в первый год — на 11%, во второй — на 17% и в третий год — на 28%, позволит снизить нагрузку на бюджет ОНЛП при лечении ЯК у 191 пациента на 11,9 млн руб. за 3 года или на 2,0%.

2. Внедрение ведолизумаба в программу ОНЛП с постепенной заменой применяемых в текущей практике ингибиторов ФНОα, в первый год — на 15%, во второй — на 32% и в третий год — на 43%, позволит снизить нагрузку на бюджет ОНЛП при лечении БК у 234 пациентов на 24,1 млн руб. за 3 года или на 3,3%.

3. При увеличении доли ведолизумаба на рынке путём замещения ингибиторов ФНОα экономия бюджетных средств возрастает. Кроме того,терапия ведолизумабом является наиболее эффективной опцией при лечении ВЗК с клинической и клинико-экономической точки зрения в сравнении с ингибиторами ФНОα.

4. Включение препарата ведолизумаб в программу ОНЛП является фармакоэкономически целесообразным. Применение ведолизумаба с точки зрения влияния на бюджет является предпочтительным в сравнении с текущим режимом терапии, включающим инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаба пэгол.