Введение

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является серьёзной медико-социальной проблемой. Она представляет собой прогрессирующее заболевание, проявляющее себя хроническим дегенеративным процессом в пигментном эпителии сетчатки, мембране Бруха и хориокапиллярном слое макулярной области, что приводит к постепенному стойкому снижению центрального зрения [19]. Среди причин первичной инвалидности среди лиц пенсионного возраста ВМД составляет 32%, при этом, что более тревожно, среди лиц трудоспособного возраста этот показатель составляет 21% [27].

В Российской Федерации заболеваемость ВМД составляет 1 500 случаев на 100 тыс населения [22]. В связи с увеличением в России населения пенсионного возраста, количество лиц, имеющих признаки ВМД увеличивается, и в настоящее время составляет 8—10 млн человек [33].

ВМД сопряжена со значительным экономическим бременем и является одной из наиболее важных причин ухудшения качества жизни среди лиц пожилого возраста в развитых странах [15].

ВМД подразделяется на сухую и влажную (экссудативную) формы, при этом сухая форма составляет 90% всех случаев, характеризуется дефектами пигментного эпителия, перераспределением пигмента, атрофией пигментного эпителия и хориокапиллярного слоя, а также сравнительно медленным прогрессированием [13, 32]. Влажная форма составляет 10% случаев ВМД, характеризуется патологической хориоидальной неоваскуляризацией (прорастанием новообразованных кровеносных сосудов через дефекты мембраны Бруха), серозной отслойкой пигментного или нейроэпителия сетчатки, кровоизлияниями и является причиной 90% всех случаев инвалидизации по причине нарушений зрения [13, 32]. ВМД является полиэтиологическим заболеванием с существенным вовлечением сердечно-сосудистых факторов [28]. Поскольку патологическая неоваскуляризация является важным элементом патогенеза влажной ВМД, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) представляет собой мишень для терапевтического вмешательства у пациентов, страдающих экссудативной формой этого заболевания [11, 28]. Проведённые клинические исследования показали высокую эффективность ингибиторов VEGF при лечении влажной ВМД [1—3, 7, 8, 16]. Среди них ранибизумаб (фрагмент гуманизированного антитела к эндотелиальному фактору роста сосудов А (VEGF-A) [30]) и афлиберцепт (рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF 1 и 2, соединённых с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G [31]) являются единственными фармакологическими препаратами, разрешёнными для лечения пациентов с влажной формой ВМД [7, 8, 16]. В российской практике уже накоплен некоторый объём сведений о фармакоэкономических свойствах данных препаратов [26, 39], однако прошлые работы не рассматривали в сравнительном аспекте современные, оптимизированные терапевтические режимы (такие как Treat and Extend (T&E) и Pro Re Nata (PRN)), которые стали предметом настоящего исследования.

Цель исследования

Проведение сравнительной фармакоэкономической оценки использования ранибизумаба и афлиберцепта при лечении больных с влажной формой возрастной макулярной дегенерации.

Задачи исследования

1. Определить современные подходы к лечению пациентов с ВМД с применением ранибизумаба и афлиберцепта в существующей клинической практике.

2. Оценить сравнительную эффективность и безопасность оцениваемых альтернатив.

3. Осуществить фармакоэкономический анализ применения вышеназванных препаратов — путём моделирования с использованием анализа затрат, анализа «затраты — эффективность», анализа «затраты — полезность», анализа «влияния на бюджет», анализа чувствительности полученных результатов.

Методология исследования

Данное фармакоэкономическое исследование выполнялось на основании действующих рекомендаций ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» МЗ РФ [35, 36], а также отраслевого стандарта «Клинико-экономические исследования. Общие положения» [37].

Был проведён поиск научных публикаций, посвящённых РКИ, сетевым метаанализам и систематическим обзорам терапии ВМД с использованием анти-VEGF препаратов. Поиск производился в системах MEDLINE, Cochrane Library, EMBASE. Ключевыми словами были: «clinical trials», «meta-analysis», «pharmacoeconomics», «DME», «macular degeneration», «model», «evaluation», «age related», «exudative», «ranibizumab», «afl ibercept», «VEGF» и другие.

Критерии включения. В анализ вошли публикации, в которых описывались РКИ, изучавшие эффективность и безопасность сравниваемых анти-VEGF препаратов в качестве компонента терапевтических схем, применяемых для лечения неоваскулярной ВМД.

Критерии невключения. В анализ не вошли исследования, целью которых была только сравнительная экономическая оценка методов терапии ВМД. Для оценки сравнительной эффективности терапевтических альтернатив были выбраны источники данных, приведённые в табл. 1.

Использование источников для формирования матрицы переходов модели подробнее изложено в разделе «Результаты исследования», подраздел «Показатели клинической эффективности».

Целевой популяцией являются российские пациенты старше 60 лет, страдающие влажной формой возрастной макулярной дегенерации. Острота зрения популяции соответствовала таковой в исследовании CATT [7, 8], поскольку данные для типичных российских популяций отсутствуют.

Количество анализируемых пациентов: в каждой моделируемой альтернативной группе по 1 000 больных.

Перспектива анализа: с точки зрения системы здравоохранения РФ (плательщик — ТФОМС).

Основной аудиторией являются терапевты, офтальмологи, организаторы здравоохранения, специалисты по экономике здравоохранения.

Временной горизонт. Горизонт моделирования составил 3 года, ввиду установленного 3-летнего планового периода проектирования Федерального бюджета РФ [41].

Сравниваемые терапевтические альтернативы: в настоящем исследовании сравнивались три терапевтических альтернативы, применяемые при использовании препаратов сравнения для терапии ВМД:

Данные режимы дозирования были выбраны на основании имеющихся РКИ, посвящённых данным препаратам [1, 2, 7, 8, 16]. Средняя частота проведения инъекций также соответствовала вышеупомянутым РКИ для обеспечения максимальной достоверности полученной модели.

Источники данных о сравнительной клинической эффективности: набор РКИ, метаанализов, посвящённых изучению эффективности и безопасности сравниваемых терапевтических альтернатив.

Критерии клинической эффективности. В качестве критерия клинической эффективности было выбрано число пациентов, избежавших наступления нарушений основных зрительных функций IV степе- ни по Международной классификации зрительных расстройств (практическая слепота) [24], так как данный показатель обладает большой значимостью с позиции качества жизни пациентов и социальных интересов РФ.

Критерии безопасности. Для оценки безопасности в качестве критерия была выбрана частота наступления СНЯ [7, 8, 16].

Источник данных о ценах на препараты (за исключением препаратов сравнения): оценка производилась на основании данных Государственного реестра предельных отпускных цен [25], а также данных IMS Health Russia [20]. Для препаратов, данные о цене на которые отсутствуют в вышеназванных источниках, но которые входят в Стандарт первичной медико-санитарной помощи, при возрастной макулярной дегенерации (за исключением препаратов сравнения) [38], использовалось среднее значение цены по данным ресурса aptekamos.ru [29].

Источник данных о ценах на препараты сравнения: в качестве цены препаратов сравнения была использована средняя цена одного миллиграмма действующего вещества, рассчитанная на основании средней закупочной цены в завершённом тендере за период с 01.01.2017 по 01.05.2017 гг. по данным ИС «Курсор» [21]. Цена на препараты сравнения составила для:

Параметры использования ресурсов здравоохранения. Были рассчитаны прямые медицинские затраты, включающие следующие стоимости:

Обзор клинико-экономической модели. Для каждой из сравниваемых терапевтических альтернатив были сформированы симулируемые группы численностью 1 000 человек (итого 4 группы), каждая из которых в дальнейшем получала базовую терапию в соответствии со Стандартом и одну из исследуемых терапевтических альтернатив. Распределение показателей остроты зрения соответствовало таковому в исследовании CATT [7, 8] и представлено в табл. 2. 

На основании источников литературы были сформированы определения состояний здоровья, между которыми пациенты могли переходить по мере выполнения Марковского моделирования, вероятности переходов также были основаны на РКИ посвящённых препаратам сравнения [3, 7, 8, 16].

Полученная Марковская модель включала следующие состояния, рис. 1.:

1. Один глаз здоров, в другом глазу зарегистрированы признаки влажной ВМД, острота зрения у лучше видящего глаза >0,5.

2. ВМД диагностирована на двух глазах, острота зрения у лучше видящего глаза по-прежнему >0,5.

3. ВМД диагностирована на двух глазах, острота зрения у лучше видящего глаза 0,3—0,5.

4. ВМД диагностирована на двух глазах, острота зрения у лучше видящего глаза 0,05—0,3.

5. Острота зрения у лучше видящего глаза 0,05 и менее, IV степень нарушения основных зрительных функций по Международной классификации зрительных расстройств.

Решение об использовании остроты зрения лучше видящего глаза в качестве ориентира было принято на основании того, что имеются данные, указывающие на то, что лучше видящий глаз является определяющим в плане качества жизни и способности к самообслуживанию пациентов с ВМД [4, 3], а также тем обстоятельством что, по имеющимся данным, при использовании ранибизумаба выбор глаза для проведения лечебных процедур (лучше или хуже видящего) не оказывал существенного влияния на исходы [3, 12]. Для афлиберцепта было сделано допущение о наличии аналогичной динамики.

После формирования симулируемых групп они включались в Марковскую модель (рис. 1) для анализа динамики состояния пациентов и оценки исходов терапии, которые проводились до окончания горизонта моделирования или перехода пациентов в состояние накопления. Длина цикла Марковской модели составила 3 мес. При создании модели учитывались особенности процесса разработки биологических и медицинских моделей Маркова [17]. Хотя модель не учитывала смертность (ввиду отсутствия влияния сравниваемых препаратов на вероятность наступления данного исхода) в ней имелось состояние накопления (то есть состояние, выход из которого не возможен), в качестве которого выступало состояние «5» (острота зрения 0,05 и менее, IV степень нарушения основных зрительных функций по Международной классификации зрительных расстройств).

Поскольку после достижения данного состояния улучшение клинических показателей невозможно, для пациентов, достигших состояния накопления, прекращалось назначение препаратов сравнения и выполнение диагностических процедур, за исключением манипуляций и препаратов, описанных в Стандарте. Терапия по Стандарту продолжалась до достижения горизонта моделирования. Параметры клинической эффективности отражались через вероятность перехода пациентов из одного состояния остроты зрения в другое. На протяжении всего горизонта моделирования регистрировались показатели качества жизни, затраты на терапию препаратами сравнения, мониторинг заболевания, а также базовая терапия на основании Стандарта [38] (пациенты в состоянии «5» получали только базовую терапию). Вероятности переходов между данными состояниями являются отражением клинической эффективности сравниваемых альтернатив и подробнее описаны в разделе «показатели клинической эффективности».

Модель также учитывала частоту наступления некоторых значимых событий, которая могла изменяться между первым и последующими годами модели. Поскольку не для всех этих показателей имелись опубликованные данные, в ряде случаев были сделаны допущения. В тех случаях, где данных по определённому типу клинического события (как то, диагностические визиты с проведением оптической когерентной томографии (ОКТ)) не было для ВМД, но имелись данные для других офтальмологических поражений, которые лечатся тем же препаратом, допущение делалось на основании другого источника). Модель предполагала, что лечение проводится в отношении лучше видящего глаза, однако ввиду того, что имеющиеся исследования указывают на отсутствие существенных эффектов, связанных с выбором глаза на момент начала лечения [3, 12] для ранибизумаба и соответствующего допущения об аналогичной динамике для афлиберцепта, это не оказало влияния на результат. Режим дозирования афлиберцепта на втором и последующем годах рассчитывался на основании режима дозирования в первый год (2q8, то есть 2 мг каждые 8 нед) ввиду наличия допущения о равенстве эффективности на первом и последующих годах.

Данные аспекты моделируемых состояний изложены в табл. 3.

Также, ввиду отсутствия данных о частоте выполнения флуоресцентной ангиографии сетчатки, было сделано допущение, что данная процедура выполняется 1 раз в год. Поскольку самым большим периодом наблюдения для препаратов сравнения в контексте терапии ВМД является 2 года, потребовалось также допущение об отсутствии изменений клинической эффективности в зависимости от года лечения.

Расчёт стоимости инъекции учитывал требования инструкции и существующие рекомендации по интравитреальному введению анти-VEGF препаратов [9, 30, 31].

Ключевые допущения модели:

На основании моделирования был проведён ряд анализов: анализ «затраты — эффективность», анализ «затраты — полезность», анализ «влияния на бюджет», анализ чувствительности.

Анализ «затраты — эффективность». Для каждой из симулируемых групп проведён расчёт коэффициента «затраты — эффективность» (CER), который выражает затраты, понесённые системой здравоохранения для достижения определённых показателей эффективности. Демонстрирующим превосходство считалась терапевтическая альтернатива, обладающая наименьшим коэффициентом «затраты — эффективность», рассчитанным по следующей формуле [43]:

CER = DC ÷ Ef

где: CER — коэффициент «затраты — эффективность»;

DC — прямые медицинские затраты;

Ef — эффективность (действенность, efficacy).

Анализ «затраты — полезность». Коэффициент «затраты — полезность» (CUR) оценивался путём расчёта стоимости добавленного года качественной жизни (Quality Adjusted Life Years / добавленные годы качественной жизни (QALY)).

Для каждого из состояний Марковской модели в каждой из симулируемых групп был рассчитан индекс QALY (методология расчёта данного показателя подробно описана в разделе «Результаты исследования» и табл. 5), после чего была проведена оценка времени, проведённого больными, страдающими ВМД, с последующим дисконтированием. CUR представляет собой сумму затрат, необходимых для достижения улучшения клинических исходов, выраженного в QALY.

Данный коэффициент рассчитывался по следующей формуле [42]:

CUR = DC ÷ Ut

где: CUR — коэффициент «затраты — полезность»;

DC — прямые медицинские затраты;

Ut — полезность медицинского вмешательства, выраженная в QALY.

Анализ «влияния на бюджет» (budget impact analysis (BIA)) позволяет определить финансовые последствия для бюджета здравоохранения от замены стандартной терапии на терапию с использованием инновационного или другого (уже существующего) метода лечения [23, 35, 42].

Результат анализа «влияния на бюджет» выражается в денежных единицах, которые определяют экономию бюджетных средств или потребность в дополнительных бюджетных средствах при использовании оцениваемой технологии. В случае если стоимости сравниваемых медицинских технологий равны и результат BIA равен нулю, то использование оцениваемого метода лечения может быть охарактеризовано, как не приводящее к увеличению бюджета в сравнении с использованием уже существующего метода лечения.

В данном случае анализ был проведён на основании средней величины затрат на пациента, полученной путём Марковского моделирования, в пересчёте на 100 тыс населения РФ с учётом эпидемиологии влажной формы ВМД, горизонт составил 3 года.

Анализ чувствительности (SA). Проведено два однофакторных анализа чувствительности, направленных на оценку устойчивости полученных результатов к изменениям рыночной конъюнктуры.

Первый анализ был направлен на оценку поведения модели в условиях роста цены на препарат ранибизумаб. Для этого проводилось последовательное увеличение цены на +25% с шагом в 5%. На каждом этапе этого процесса производился повторный расчёт коэффициента CER. Второй анализ был построен аналогичным образом, за исключением того, что оценивалось влияние на модель падения цены на препарат афлиберцепт. Цена на афлиберцепт понижалась на 25% с шагом в 5%. На каждом этапе этого процесса производился повторный расчёт коэффициента CER.

Дисконтирование стоимости медицинских услуг, препаратов, исходов заболевания и результатов производится с использованием коэффициента дисконтирования, равного 5% [37].

Прочее. Все расчёты выполнены на основании цен 2016 г. Окончательные данные выражены в коэффициентах эффективности затрат (CER), полезности затрат (CUR) и экономии бюджета. Все расчёты произведены в MS Ехсеl, доступны и «прозрачны» для анализа.

Результаты исследования

Показатели клинической эффективности. На основании данных клинических исследований были составлены матрицы вероятностей изменения остроты зрения пациентов. Для ранибизумаба в режиме терапии PRN для каждого года были использованы данные CATT [7, 8]. Для афлиберцепта были использованы данные, опубликованные SchmidtErfurth et al. [16]. Полученные вероятности переходов в расчёте на 1 цикл приведены в табл. 4.

Для ранибизумаба в режиме T&E матрица перехода соответствовала таковой для ранибизумаба в режиме PRN, так как имеющиеся метааналитические данные позволяют говорить об отсутствии статистически значимых различий между данными режимами [10]. Вероятность перехода из состояния 1 в другие состояния (то есть вероятность присоединения поражения второго глаза) рассчитывалась с учётом данных Solomon et al. [18]. Для каждого из описанных выше возможных состояний Марковской модели на основании данных Brown et al. [4] были рассчитаны показатели качества жизни, представленные в табл. 5.

Прямые медицинские затраты. На основании источников данных, описанных выше, был проведён расчёт прямых медицинских затрат для каждой из сравниваемых терапевтических схем, обобщённые результаты представлены в табл. 6.

Анализ «затраты — эффективность». На основании моделирования, проведённого по вышеописанной методологии, был выполнен анализ «затраты — эффективность», результаты которого представлены в табл. 7. Ранибизумаб, в случае применения в режиме Pro Re Nata, демонстрирует наименьшее значение коэффициента «затраты — эффективность», а также наименьшие абсолютные затраты из всех сравниваемых альтернатив. Поскольку относительно препарата сравнения (афлиберцепта) обе схемы использования ранибизумаба демонстрируют не только меньшие затраты, но и большую эффективность, расчёт инкрементального коэффициента «затраты — эффек- тивность» не потребовался.

Анализ «затраты — полезность». Далее был выполнен анализ «затраты — полезность», результаты которого представлены в табл. 8.

Превосходство ранибизумаба в режиме PRN также сохранилось и в ходе данного анализа. Эта терапевтическая альтернатива продемонстрировала наименьшее значение коэффициента «затраты — полезность».

Анализ «влияния на бюджет». Оценка бюджетного бремени выполнялась на основании средней величины затрат, полученных при моделировании на 100 тыс населения РФ с учётом заболеваемости ВМД. Для нужд BIA в качестве сравниваемых альтернатив были выбраны ранибизумаб в режиме PRN (как показавший наилучшие коэффициенты «затраты — эффективность» и «затраты — полезность») и афлиберцепт. Было построено два альтернативных сценария продолжительностью 3 года (в связи с плановым периодом проектирования Федерального бюджета РФ [41]), в одном из которых вышеописанная группа получает лечение ранибизумабом в режиме PRN, а в другом — афлиберцептом.

Результаты BIA представлены в табл. 9.

Полученные результаты указывают, что применение ранибизумаба в режиме Pro Re Nata за 3 года способно обеспечить снижение бюджетного бремени более чем на 2 млн руб. на 100 тыс населения страны относительно афлиберцепта.

Анализ чувствительности. Для проверки робастности модели к изменениям рыночной конъюнктуры были проведены два однофакторных анализа чувствительности. В ходе первого анализа чувствительности цена препарата ранибизумаб постепенно повышалась на 5%, до достижения порога в +25% или наступления существенных отклонений в коэффициенте CER (пе- рерасчёт CER проводился после каждого повышения). В ходе второго анализа цена препарата афлиберцепт уменьшалась на 5% до достижения порога в -25% или наступления существенных отклонений в коэффициентах CER (перерасчёт CER проводился после каждого повышения).

В результате первого анализа было установлено, что результаты остаются стабильными даже при повышении цены на ранибизумаб вплоть до 15% включительно (43 176 рублей 60 копеек за 0,23 мл ранибизумаба) что является достаточно хорошим показателем для высокозатратных схем лечения и указывает на устойчивость модели.

В результате второго анализа было установлено, что падение цены на афлиберцепт вплоть на 20% включительно (40 636 руб. 80 коп. за 0,1 мл афлиберцепта) не оказывает существенного влияния на характер полученных результатов, что указывает на высокую устойчивость модели.

Коэффициенты CER для проведённых анализов чувствительности приведены в табл. 10 и 11.

Дополнительный аналитический сценарий. Для того, чтобы более широко оценить устойчивость модели к изменениям рыночных условий и различиям клинической практики был проведён дополнительный анализ чувствительности. Для этого был построен аналитический сценарий, в котором было введено допущение о том, что во всех сравниваемых терапевтических альтернативах число диагностических визитов (а, следовательно, ОКТ) было равно 12 процедурам в год на протяжении всех 3 лет горизонта моделирования для всех сравниваемых альтернатив.

После этого моделирование было выполнено повторно с расчётом всех показателей. Ранибизумаб PRN сохранил своё превосходство в рамках анализов «затраты — эффективность», «затраты — полезность» и анализ «влияния на бюджет», что является дополнительным свидетельством устойчивости данной модели.

Дополнительный аналитический сценарий: влияние capped-PRN для афлиберцепта. В исходном состоянии модель предполагает, что дозирование афлиберцепта происходит в строгом соответствии с режимом 2q8 (то есть 2 мг каждые 8 нед). Данное допущение было сделано по той причине, что было также сделано допущение о равенстве эффективности афлиберцепта в первом и последующих годах (то есть эти два допущения симметричны). Однако в исследовании VIEW [16] предполагалось, что с 52-й недели пациенты переходят на так называемый capped-PRN режим дозирования, в результате чего частота инъекций афлиберцепта падает после 52-й недели наблюдения. Было решено проверить устойчивость получен- ных результатов к введению capped-PRN режима дозирования для афлиберцепта с 52-й недели модели. При этом принято решение оставить эффектив- ность без изменений, что связано с ограничениями доступных данных, а также с тем фактом, что такое допущение будет консервативным по отношению к полученным ранее результатам (то есть будет давать преимущество афлиберцепту, таким образом если при данном допущении будет показано преимущество препарата, не являющегося афлиберцептом, такой результат будет более достоверен).

После внесения соответствующих изменений моделирование и анализ «затраты — эффективность» были выполнены повторно.

Результаты представлены в табл. 12

Как видно из данных, представленных в табл. 12, принципиальный характер ранее полученного результата (то есть преимущество ранибизумаба в режиме PRN) сохраняется даже в случае, если дозирование афлиберцепта переводится в режим capped-PRN с 52-й недели. Следовательно, исходная модель устойчива к введению режима capped-PRN для афлиберцепта в соответствии с протоколом исследования VIEW.

Дополнительный аналитический сценарий: влияние использования 3-х стартовых инъекций ранибизумаба на результаты моделирования. В исходном состоянии модель опирается на данные исследования CATT [7, 8], протокол которого предполагал использование одной стартовой инъекции ранибизумаба (что отражено в базовом сценарии данного исследования). Однако существующая российская практика и данные инструкции указывают на целесообразность трёх стартовых инъекций [30, 31]. Для того, чтобы оценить фармакоэкономические последствия использования 3 стартовых инъекций частота применения ранибизумаба в режиме PRN и T&E в модели была модифицирована путём увеличения числа инъекций в первый год, отражающего 3 стартовых инъекции перед началом основного терапевтического режима.

При этом было сделано допущение, что эффективность ранибизумаба в режиме PRN от этого не возрастёт. Данное допущение является консервативным в отношении любого положительного результата, полученного для ранибизумаба в режиме PRN и T&E (так как отражает положение дел, при котором дополнительный рост затрат от дополнительных инъекций не сопряжён с улучшением клинического результата). Далее на основании результатов моделирования данного сценария был выполнен анализ «затраты — эффективность». Результаты представлены в табл. 13.

Выводы

Фармакоэкономическое исследование схем лечения ВМД с использованием ранибизумаба и афлиберцепта показало, что:

Полученные результаты позволяют говорить о фармакоэкономической и клинической привлекательности применения ранибизумаба (в особенности, режима терапии Pro Re Nata) для лечения влажной формы ВМД в РФ.

Ограничения исследования

Представленное фармакоэкономическое исследование имеет ряд ограничений: