clinvestКачественная клиническая практикаKachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice2588-05192618-8473ООО «Издательство ОКИ10.37489/2588-0519-2024-2-65-71WBYKKGclinvest-718Research ArticleБЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВDRUG SAFETYНеэффективность карбапенемов в реальной клинической практике по данным терапевтического лекарственного мониторинга и сообщениям АИС РосздравнадзораIneffectiveness of carbapenems in real-world clinical practice according to therapeutic drug monitoring data and Roszdravnadzor AIS reportshttps://orcid.org/0000-0002-6454-1346ЖуковаО. В.ZhukovaO. V.

Жукова Ольга Вячеславовна - д. фарм. н., доцент, зав. кафедрой фармацевтической химии и фармакогнозии фармацевтического факультета

Нижний Новгород

Olga V. Zhukova - Dr. Sci. (Pharm), Associate Professor, Head of the Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy of the Faculty of Pharmacy

Nizhniy Novgorod

ov-zhukova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1665-7288ЧесноковаН. Н.ChesnokovaN. N.

Чеснокова Наталья Николаевна - к. фарм. н., доцент кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии

Нижний Новгород

Natalia N. Chesnokova - PhD, Cand. Sci. (Pharm), Associate Professor of the Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy of the Faculty of Pharmacy

Nizhniy Novgorod

https://orcid.org/0000-0003-2892-6174ВоробьеваО. А.VorobevaO. A.

Воробьева Ольга Александровна - к. фарм. н., доцент кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии

Нижний Новгород

Natalia N. Chesnokova - PhD, Cand. Sci. (Pharm), Associate Professor of the Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy of the Faculty of Pharmacy

Nizhniy Novgorod

https://orcid.org/0009-0009-9790-9408ПогодинИ. Е.PogodinI. E.

Погодин Игорь Евгеньевич - врач травматолог-ортопед, зав. ожоговым отделением (взрослых), Университетская клиника

Нижний Новгород

Igor E. Pogodin - traumatologist-orthopedist, head of the burn department (adults), University clinic

Nizhniy Novgorod

https://orcid.org/0000-0002-8387-6344ШироковаИ. Ю.ShirokovaI. Yu.

Широкова Ирина Юрьевна - к. м. н., зав. лабораторией врач-бактериолог Университетской клиники, доцент кафедры эпидемиологии, микробиологии и доказательной медицины

Нижний Новгород

Olga A. Vorobeva - PhD, Cand. Sci. (Pharm), Associate Professor of the Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy of the Faculty of Pharmacy

Nizhniy Novgorod

ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияPrivolzhsky Research Medical UniversityRussian Federation202425062024026672Copyright © Жукова О.В., Чеснокова Н.Н., Воробьева О.А., Погодин И.Е., Широкова И.Ю., 20242024Жукова О.В., Чеснокова Н.Н., Воробьева О.А., Погодин И.Е., Широкова И.Ю.Zhukova O.V., Chesnokova N.N., Vorobeva O.A., Pogodin I.E., Shirokova I.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.clinvest.ru/jour/article/view/718

Актуальность. Применение карбапенемов сопряжено со значительной вариабельностью фармакокинетических / фармакодинамических (ФК/ФД) параметров, особенно у больных в критическом состоянии. Сочетание вариабельности данных параметров и стандартизированных режимов дозирования может привести к нерациональному дозированию, слишком высоким или слишком низким дозам, и, как следствие, к менее эффективному лечению и возникновению резистентности. Оптимальное управление этими факторами имеет важное значение в борьбе с развитием резистентности, особенно в отношении антибиотиков резерва.Целью исследования является оценка достижения целевого уровня концентрации карбапенемов (имипенем/циластатин) в плазме крови пациентов с ожоговой травмой на основании терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) и анализ спонтанных сообщений, зарегистрированных в базе данных АИС Росздравнадзора относительно эффективности терапии.Методы. В анализ были включены пациенты, получающие антибактериальную терапию имипенемом/циластатином в ожоговом отделении для взрослых Университетской клиники Приволжского исследовательского медицинского университета по поводу ожоговой травмы, находившиеся на стационарном лечении в период с 01.03.2023 по 30.06.2023 гг. Исследование проводилось без поправки на торговое название имипенема/циластатина. ТЛМ проводился после 4‑го введения имипенема/циластатина. Взятие крови осуществлялось через 3 часа (1‑ая проба), 5 часов (2‑я проба) и 8 часов (3‑я проба) после инфузии в пробирку с активатором свёртывания. Анализ был проведён на жидкостном хроматографе «LC-20 Prominance» (Shimadzu, Japan) в обращённо-фазовом режиме с матричным фотодиодным детектором УФ и видимого спектров. Обработка данных осуществлялась с помощью программы LCsolution. Также в качестве объекта исследования анализировались спонтанные сообщения относительно применения карбапенемов, занесённые в АИС Росздравнадзора в период с января 2020 по ноябрь 2023 гг.Результаты. Результаты проведённого исследования достижения уровня концентрации карбапенемов (имипенем/циластатин) в плазме крови пациентов с ожоговой травмой показали, что эффективная концентрация имипенема, превышающая значение минимальной подавляющей концентрации (МПК) относительно выделенного грамотрицательного возбудителя, была обнаружена только у 1 из 5 включённых в исследование пациентов. У двух пациентов наблюдался динамично изменяющийся показатель МПК в процессе лечения, что свидетельствовало о необходимости проведения ТЛМ, а также о вероятности недостижения целевых концентраций и оптимальных ФК/ФД показателей. Ещё у двух пациентов концентрации имипенема были недостаточными для поддержания оптимальных ФК/ФД показателей, что уже говорило о неэффективности применяемого режима антимикробной терапии. Анализ спонтанных сообщений, зарегистрированных в АИС Росздравнадзора, в отношении выявленных случаев неэффективности применения карбапенемов (имипенем/циластатин, меропенем) выявил 5,2 % сообщений в отношении меропенема и 1,4 % — в отношении имипенема/циластаина в общей структуре сообщений.Заключение. Проведение процедуры терапевтического лекарственного мониторинга способно снизить показатели неэффективности терапии и формирования антибиотикорезистентности за счёт персонализированного подхода к дозированию антимикробного препарата.

Relevance. The use of carbapenems is associated with significant variability in pharmacokinetics/pharmacodynamics (FC/PD) parameters, particularly in critically ill patients. The combination of variability in these parameters and standardized dosing regimens can lead to irrational dosing, excessively high or low doses, and consequently less effective treatment and resistance. Optimal management of these factors is essential for combating the development of resistance, particularly for reserve antibiotics.The aim of this study was to evaluate the achievement of the target levels of carbapenems (imipenem/cilastatin) in plasma concentrations in patients with burn injury based on therapeutic drug monitoring and to analyze spontaneous reports registered in the AIS Roszdravnadzor database regarding the effectiveness of therapy.Methods. The analysis included patients receiving antibiotic therapy with imipenem/cilastatin in the burn unit for adults at the University Hospital of the Volga Region Research Medical University for burn trauma who were hospitalized from 01.03.2023 to 30.06.2023. The study was conducted without correcting the trade name of imipenem/cilastatin. Therapeutic drug monitoring was performed after the 4th administration of imipenem/cilastatin. Blood was drawn at 3 h (1st sample), 5 h (2nd sample), and 8 h (3rd sample) after infusion in a clotting activator tube. The analysis was performed using a liquid chromatograph "LC-20 Prominance" (Shimadzu, Japan) in reversed-phase mode with a matrix photodiode detector for UV and visible spectra. Data processing was performed using the LCsolution program. Spontaneous reports regarding the use of carbapenems recorded in the AIS of Roszdravnadzor from January 2020 to November 2023 were also analyzed as the object of the study.Results. The results of the study of carbapenems (imipenem/cilastatin) concentration level achievement in the plasma of patients with burn injury showed that the effective imipenem concentration exceeding the MPC value in relation to the isolated Gram-negative pathogen was found only in 1 out of 5 patients included in the study. Two patients showed dynamically changing IPC values during treatment, indicating the necessity of therapeutic drug monitoring, as well as the probability of failure to achieve target concentrations and optimal FC/FD values. In another two patients, imipenem concentrations were insufficient to maintain optimal FC/PD values, indicating that the antimicrobial regimen was ineffective. An analysis of spontaneous reports registered in the AIS of Roszdravnadzor regarding identified cases of the ineffectiveness of carbapenems (imipenem/cilastatin, meropenem) revealed 5,2% of reports regarding meropenem and 1.4% regarding imipenem/cilastatin in the total structure of reports.Conclusion. The implementation of therapeutic drug monitoring procedures can reduce therapy ineffectiveness and antibiotic resistance through personalized antimicrobial dosing.

карбапенемыимипенем/циластатинмеропенемграмотрицательные возбудителитерапевтический лекарственный мониторингминимальная подавляющая концентрацияожоговая травмафармакокинетикафармакодинамикаперсонализированная медицинафармаконадзорcarbapenemsimipenem/cilastatinmeropenemgram-negative pathogenstherapeutic drug monitoringminimum suppressive concentrationburn injurypharmacokineticspharmacodynamicspersonalized medicinepharmacovigilanceReferencesMeletis G. Carbapenem resistance: overview of the problem and future perspectives. Ther Adv Infect Dis. 2016 Feb;3(1):15-21. doi: 10.1177/2049936115621709.Meletis G. Carbapenem resistance: overview of the problem and future perspectives. Ther Adv Infect Dis. 2016 Feb;3(1):15-21. doi: 10.1177/2049936115621709.Thomson KM, Dyer C, Liu F, et al. Effects of antibiotic resistance, drug target attainment, bacterial pathogenicity and virulence, and antibiotic access and affordability on outcomes in neonatal sepsis: an international microbiology and drug evaluation prospective substudy (BARNARDS). Lancet Infect Dis. 2021 Dec;21(12):1677-1688. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00050-5.Thomson KM, Dyer C, Liu F, et al. Effects of antibiotic resistance, drug target attainment, bacterial pathogenicity and virulence, and antibiotic access and affordability on outcomes in neonatal sepsis: an international microbiology and drug evaluation prospective substudy (BARNARDS). Lancet Infect Dis. 2021 Dec;21(12):1677-1688. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00050-5.Luxton TN, King N, Wälti C, et al. A Systematic Review of the Effect of Therapeutic Drug Monitoring on Patient Health Outcomes during Treatment with Carbapenems. Antibiotics (Basel). 2022 Sep 27;11(10):1311. doi: 10.3390/antibiotics11101311.Luxton TN, King N, Wälti C, et al. A Systematic Review of the Effect of Therapeutic Drug Monitoring on Patient Health Outcomes during Treatment with Carbapenems. Antibiotics (Basel). 2022 Sep 27;11(10):1311. doi: 10.3390/antibiotics11101311.Казанова А.М., Ченкуров М.С., Копайло А.А., и др. Определение эффективности антибактериальной терапии путём проведения терапевтического лекарственного мониторинга. Антибиотики и Химиотерапия. 2020;65(3-4):29-33.Kazanova AM, Chenkurov MS, Kopaylo AA, et al. Determination of the Effectiveness of Antibiotic Therapy by Conducting Therapeutic Drug Monitoring. Antibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy. 2020;65(3-4):29-33. (In Russ.). doi: 10.37489/0235-2990-2020-65-3-4-29-33.Туфанова О.С., Касимова А.Р., Божкова С.А. Оценка эффективности и безопасности фармакотерапии ванкомицином у пациентов с ортопедической инфекцией с помощью методики терапевтического лекарственного мониторинга. Безопасность и риск фармакотерапии. 2022;10(2):128-138.Tufanova OS, Kasimova AR, Bozhkova SA. A. Therapeutic drug monitoring for evaluation of the efficacy and safety of vancomycin in patients with orthopaedic infections. Bezopasnost’ i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2022;10(2):128-138. (In Russ.). doi: 10.30895/2312-7821-2022-10-2-128-138.Акимкин В.Г., Тутельян А.В., Шулакова Н.И., Воронин Е.М. Пандемия COVID-19: новый виток нарастания антибиотикорезистентности. Инфекционные болезни. 2021;19(3):133-138.Akimkin VG, Tutelyan AV, Shulakova NI, Voronin EM. Пандемия COVID-19 pandemic: a new round of antibiotic resistance. Infekc.bolezni (Infectious diseases). 2021;19(3):133-138. (In Russ.). doi: 10.20953/1729-9225-2021-3-133-138.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.