Основные показания к применению пероральных антикоагулянтов: как выбрать оптимальный препарат
Пн, 29 Янв 2018
527

Резюме. В статье рассматриваются практически важные особенности использования  пероральных антикоагулянтов в профилактике и лечении тромботических и  тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий, при  венозных тромбоэмболических осложнениях и ишемической болезни сердца.  Сопоставляются основные фармакологические особенности варфарина и пероральных  антикоагулянтов прямого действия, а также результаты сравнения их эффективности и  безопасности в рамках проспективных рандомизированных контролируемых  исследований.
Указываются категории больных, у которых данные о результатах применения  пероральных антикоагулянтов прямого действия ограничены или отсутствуют. 

Ключевые слова: пероральные антикоагулянты, апиксабан, дабигатрана этексилат,  ривароксабан, варфарин

Main indications for peroral anticoagulants: how to choose an optimal drug

Abstract. Practical approaches to use of oral anticoagulants for prevention and treatment of  thrombotic and thromboembolic complications in patients with atrial fi brillation, venous  thromboembolism and coronary heart disease are considered. Comparison of main  pharmacologic properties of DOACs and warfarin as well as their effi cacy and safety in  prospective randomized controlled trials are present. Clinical situations with minimal or no  evidence for use of DOACs are specified.

Keywords: peroral anticoagulants, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, warfarin

Автор, ответственный за переписку:
Явелов Игорь Семёнович — д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела клинической  кардиологии и молекулярной генетики ФГБУ «НМИЦ профилактической медицины» МЗ  РФ, профессор кафедры клинической фармакологии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.  Пирогова» МЗ РФ, г. Москва; e-mail: yavelov@yahoo.com 

Введение

До недавнего времени при необходимости длительного использования  антикоагулянтов врачам был доступен только один класс пероральных препаратов —  антагонисты витамина К. Соответственно, накопился обширный систематизированный  опыт их применения в самых разнообразных клинических ситуациях. Появление  пероральных антикоагулянтов прямого действия наряду с возможностью индивидуализации лечения поставило практикующих врачей перед достаточно  сложной проблемой выбора. В таких условиях важно хорошо представлять особенности  доказательной базы (границу известного и неизученного)  для каждого из пероральных антикоагулянтов, чтобы этот выбор был в максимальной  степени обоснован. 
В данном сообщении будут рассмотрены представления об особенностях практического  использования пероральных антикоагулянтов, сложившиеся при  анализе результатов проспективных рандомизированных контролируемых  исследований. Из-за сложностей интерпретации данных о применении пероральных  антикоагулянтов в повседневной врачебной практике, результаты такого рода  изучения обсуждаться не будут. 
Сопоставление основных фармакологических свойств антагонистов витамина К (на  примере варфарина) и пероральных антикоагулянтов прямого действия представлено в  табл. 1. Несомненным преимуществом последних является простота применения на  практике (приём заранее выбранных фиксированных доз без коагулологического контроля). Кроме того, по сравнению с антагонистами витамина К у пероральных  антикоагулянтов нет взаимодействия с составом пищи и намного меньше лекарственных взаимодействий. Все это зачастую становится причиной  излишне широкого применения препаратов этой группы, которые начинают назначаться большинству больных, нуждающихся в длительном  использовании антикоагулянтов, без учёта существующих ограничений и изученности в тех или клинических ситуациях.

Полный эффект пероральных антикоагулянтов прямого действия проявляется  примерно через 2 ч после их приёма внутрь, что открывает возможность их  использования в раннем лечении тромбоэмболических осложнений и упрощает  переход на препараты этой группы после окончания парентерального введения  антикоагулянтов. Период полувыведения у пероральных антикоагулянтов прямого  действия составляет около 12 ч (что сопоставимо с низкомолекулярными гепаринами).  Это, с одной стороны, упрощает подходы к их периоперационному применению и  обеспечивает более быстрое прекращение эффекта при возникновении кровотечений,  с другой — предъявляет повышенные требования к приверженности к лечению. Для  устранения эффекта пероральных антикоагулянтов используется заместительная  терапия; антидоты к препаратам этой группы (витамин К1 для антагонистов витамина  К, идаруцизумаб для дабигатрана этексилата) в РФ на сегодняшний день отсутствуют. 
Основные свойства пероральных антикоагулянтов прямого действия,  зарегистрированных в РФ, представлены в табл. 2. Почечный путь выведения  определяет одно из противопоказаний к приёму препаратов этой группы. Следует  учитывать, что всех клинических исследованиях пероральных антикоагулянтов прямого  действия оценка функции почек для определения противопоказаний и выбора  доз препаратов этой группы оценивалась с помощью расчёта клиренса  креатинина. Соответственно, именно расчётный клиренс креатинина необходимо  учитывать, когда принимается решение о возможности использования и дозах пероральных антикоагулянтов прямого действия. 

Кроме того, для апиксабана и ривароксабана существует несоответствие между  инструкцией и изученностью в рамках клинических исследований по величине  клиренса креатинина, ниже которого эти лекарственные средства использовать не  следует — на практике их эффективность и безопасность не оценивалась у больных с  клиренсом креатинина ниже 25 (апиксабан) или 30 (ривароксабан) мл/мин, в то время  как инструкция допускает их назначение вплоть до клиренса креатинина 15 мл/мин.  Последняя цифра была получена при фармакологическом моделировании. В такой  ситуации представляется разумным не назначать апиксабан и ривароксабан за  пределами накопленной клинической доказательной базы. С другой стороны,  инструкция позволяет не отменять эти лекарственные средства в случаях, когда у  больных с исходно низким клиренсом креатинина он временно станет чуть ниже 25—30  мл/мин. 
Основные показания к пероральным антикоагулянтам и уместность их применения с  учётом накопленной доказательной базы представлены в табл. 3. 
Очевидно, что область применения антагонистов витамина К намного шире, чем у  пероральных антикоагулянтов прямого действия, для которых во многих ситуациях  доказательная база либо крайне скудна, либо отсутствует. 

Официально показания к пероральным антикоагулянтам прямого действия: раннее  лечение стабильных больных и длительная вторичная профилактика тромбоза  глубоких вен нижних конечностей и/или тромбоэмболии лёгочных артерий,  профилактика инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий, а также вторичная  профилактика сосудистых осложнений после перенесённого инфаркта  миокарда (только низкие дозы ривароксабана). Дозы пероральных антикоагулянтов  прямого действия, изученных и одобренные для широкого использования по каждому  из этих показаний, представлены в табл. 4.

Раннее лечение стабильных больных и длительная вторичная профилактика тромбоза  глубоких вен нижних конечностей и/или тромбоэмболии лёгочных артерий. 
Подходы к использованию пероральных антикоагулянтов при раннем лечении  стабильных больных и длительной вторичной профилактики тромбоза глубоких вен  нижних конечностей и/или тромбоэмболии лёгочных артерий представлены на рис. 1.  В рамках специально спланированных рандомизированных контролируемых  исследований пероральные антикоагулянты прямого действия сопоставлялись со  стандартным на то время подходом к лечению венозных тромбоэмболических  осложнений — первоначальным парентеральным введением лечебных доз  антикоагулянтов с переходом на антагонист витамина К. По совокупный данным  пероральные антикоагулянты прямого действия сопоставимы с указанным подходом по  эффективности и имеют преимущество по безопасности (табл. 5) [7—11]. 

При использовании пероральных антикоагулянтов прямого действия важно строго  следовать режимам дозирования, изученным в рамках рандомизированных  контролируемых клинических исследований (табл. 4). Так, при лечении венозных  тромбоэмболических осложнений не предполагается снижения дозы препаратов этой  группы у больных со сниженным клиренсом креатинина. Применение дабигатрана  этексилата возможно, как минимум через 5 сут парентерального введения лечебных  доз антикоагулянтов. У стабильных больных апиксабан и ривароксабан могут  использоваться с первого дня лечения и в первые 7 (для апиксабана) или 21 (для  ривароксабана) суток должны применяться более высокие дозы препаратов. Если  больному уже было начало парентеральное введение антикоагулянтов, в ближайшие 48 ч можно перейти на апиксабан или ривароксабан.
Данные об изученности пероральных антикоагулянтов прямого действия при тромбозе  глубоких вен и/или тромбоэмболии лёгочных артерий представлены в табл. 6. Так, в  «регистрационных» клинических испытаниях пероральные антикоагулянты прямого  действия не изучались у больных, которым проводилась тромболитическая терапия,  эмболэктомия, имплантировался кава-фильтр, а также при известном наличии тяжёлых  тромбофилий. Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия  во многих малоизученных клинических ситуациях активно изучается, но для  расширения показаний и определённых клинических рекомендаций фактов пока  недостаточно. 

У больных со злокачественными новообразованиями и беременных методом выбора в  лечении венозных тромбоэмболических осложнений остаётся длительное подкожное  введение достаточно высоких доз низкомолекулярного гепарина. Этот подход также  применим при невозможности использовать любые пероральные антикоагулянты.

Профилактика инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий

Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия можно рассматривать  только у больных без механических протезов клапанов сердца и умеренного/тяжёлого  митрального стеноза [1, 5]. 
Суждения о возможности использования пероральных антикоагулянтов прямого  действия при другой патологии клапанов сердца, биологических протезах клапанов  сердца, после клапан-сохраняющих операций на митральном клапане противоречивы.  В частности, эксперты Европейского кардиологического общества не исключают такой  возможности (за исключением первых 3—6 мес после имплантации биологических  протезах клапанов сердца или клапан-сохраняющей операции на митральном клапане,  когдаследует использовать антагонисты витамина К) [1]. 
Тем не менее, накопленный опыт применения пероральных антикоагулянтов прямого  действия здесь очень невелик, что, как представляется, не даёт оснований для  широкого применения препаратов этой группы у данной категории больных. 
При неклапанной фибрилляции предсердий каждый из пероральных антикоагулянтов  прямого действия сопоставлялся с варфарином в рамках специально спланированного  рандомизированного контролируемого исследования [13—15]. В целом пероральные  антикоагулянты прямого действия не уступали по эффективности варфарину и имели  отдельные клинические преимуществ (как минимум более низкий риск возникновения  внутричерепных кровотечений, включая геморрагический инсульт). 
Вместе с тем, прямого сравнения препаратов из группы пероральных антикоагулянтов  прямого действия не проводилось. Соответственно, с определённостью судить об их  сравнительной эффективности и безопасности нельзя, и всё, что на сегодня известно  — какие эффектов можно ожидать, если у той или иной категории больных вместо  варфарина будет использован один из пероральных антикоагулянтов прямого действия  (табл. 7). За неимением более определённых данных, для выбора  перорального антикоагулянта в тех или иных клинических ситуациях обычно  используют эти косвенные сведения. 

Ишемическая болезнь сердца

Низкая доза ривароксабана (2,5 мг 2 раза/сут) рекомендована для вторичной  профилактики сосудистых осложнений как минимум в течение 1 года после  перенесённого инфаркта миокарда у больных без инсульта в анамнезе, не имеющих  высокого риска кровотечений и показаний к продлённому использованию более  высоких доз антикоагулянтов [6, 16]. При этом ривароксабан добавляется к сочетанию  ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела в первую неделю лечения инфаркта  миокарда у стабильных больных после отмены парентерального введения  антикоагулянтов. В дальнейшем его применение может быть продолжено после отмены  одного из антиагрегантов (вплоть до 2 лет после инфаркта миокарда). 
В настоящее время господствует точка зрения, что у больных со стабильными  проявлениями ИБС достаточно мототерапии любым пероральным антикоагулянтом [1,  5, 17]. При этом специально спланированных исследований по сравнению эффективности антагонистов витамина К и пероральных антикоагулянтов прямого  действия по предотвращению тромботических осложнений коронарного атеросклероза  нет, а представления об их сопоставимой эффективности основываются в основном на  анализе частоты коронарных осложнений (о основном инфаркта миокарда) у больных с  неклапанной фибрилляцией предсердий.
У больных с неклапанной фибрилляцией предсердий современные версии клинических  рекомендаций не делают различий между антагонистами витамина К и пероральными  антикоагулянтами прямого действия при остром коронарном синдроме и/ или недавно  перенёсших коронарное стентирование [1, 5, 6, 17]. Вместе с тем, данные сравнения  антагонистов витамина К и пероральных антикоагулянтов прямого действия в дозах,  рекомендованных для профилактики инсульта при неклапанной ФП, в составе  многокомпонентной антитромботической терапии ограничены. Так, известны  результаты применения варфарина и двух доз дабигатрана этексилата в сочетании с  ацетилсалициловой кислотой и производным тиенопиридина в подгруппе из 812  больных в исследовании RE-LY [18]. Доза дабигатрана этексилата 110 мг 2 раза/сут  выглядела здесь наиболее привлекательно — при сопоставимой с варфарином эффективности она обеспечивала меньшую частоту кровотечений. О  возможностях использования более низких доз пероральных антикоагулянтов в составе  комбинированной антитромботической терапии пока известно мало.  Закончено только одно проспективное рандомизированное контролируемое  исследование, включавшее больных, недавно перенёсших коронарное стентирование  (в том числе при остром коронарном синдроме), с использованием ривароксабана в  дозе 15 мг 1 раз/сут (и 10 мг 1 раз/сут у больных с клиренсом креатинина 30— 50 мг/ мин) в сочетании с блокатором P2Y12 рецептора тромбоцитов (преимущественно  клопидогрелом) или дозы 2,5 мг 2 раза/сут в сочетании с ацетилсалициловой кислотой  и блокатором P2Y12 рецептора тромбоцитов (преимущественно клопидогрелом) [19].  Эти сочетания оказались безопаснее тройной антитромботической терапии —  сочетание варфарина с ацетилсалициловой кислотой и блокатором P2Y12 рецептора  тромбоцитов (преимущественно клопидогрелом) — при сопоставимой частоте тромбоэмболических осложнений. Однако из-за небольшого числа изученных больных  (исследование было спланировано для сопоставления частоты серьезных кровотечений) с уверенностью судить о равной эффективности изученных  подходов в профилактике тромботических осложнений коронарного атеросклероза и  кардиоэмболических осложнений нельзя. 
Ожидаются исследования с использованием апиксабана и дабигатрана этексилата,  однако и они спланированы для сравнения безопасности, а не эффективности  различных подходов к комбинированной антитромботической терапии. 

Заключение

В настоящее время врачам доступно четыре пероральных антикоагулянта с разными  механизмами действия. Каждый из них имеет особенности, связанные с  несовпадающими фармакологическими свойствами, подходами к дозированию и  изученностью в разных клинических ситуациях. Все это наряду с расширением  возможностей индивидуализации лечения предъявляет повышенные требования к  знаниям врача, поскольку для обоснованного выбора лекарственного средства  необходимо учитывать известные результаты применения каждого из пероральных  антикоагулянтов в похожих клинических ситуациях, официальные показания и противопоказания, возможные лекарственные взаимодействия, а также  существующие клинические рекомендации по применению препаратов этой группы. В  целом изученная область применения пероральных антикоагулянтов прямого действия не столь широка, как у антагонистов витамина К. 
Из-за большей простоты применения на практике существует тенденция к применению  пероральных антикоагулянтов прямого действия за пределами накопленного  систематизированного опыта, однако из-за сохраняющихся неясностей до появления новых фактов к подобной практике стоит относиться с крайней  осторожностью.

Литература

1. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M., et al. Updated European Heart Rhythm  Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients  with non-valvular atrial fi brillation. Europace. 2015; 17: 1467—1507.
2. Salmonson T., Dogné J.-M., Janssen H., et al. Non-vitamin-K oral anticoagulants and  laboratory testing: now and in the future. Views from a workshop at the European Medicines  Agency (EMA). EurHYPERLINK  «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5216197/» Heart J Cardiovasc HYPERLINK  «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5216197/»Pharmacother. 2017; 3: 42—47. 
3. Konstantinides S., Torbicki A., Agnelli G., et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and  management of acute pulmonary embolism. Th e Task Force for the Diagnosis and  Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC).  Endorsed by the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2014; 35: 3033—3069. 
4. Kearon C., Akl E.A., Ornelas J., et al. Antithrombotic Th erapy for VTE Disease. Chest  Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016; 149: 315—352. 
5. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., et al. 2016 ESC Guidelines for the management of  atrial fi brillation developed in collaboration with EACTS. Th e Task Force for the  management of atrial fi brillation of the European Society of Cardiology (ESC). Developed  with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC.  Endorsed by the European Stroke Organisation (ESO). Eur Heart J. 2016; 50: e1—e88. 
6. Roffi M., Patrono C., Collet J.P., et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute  coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task  Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without  Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J.  2016; 37: 267—315. 
7. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., et al., for the RE-COVER Study Group. Dabigatran  versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Th romboembolism. N Engl J Med. 2009;  361: 2342—2352.
8. Schulman S., Kakkar A.K., Goldhaber S.Z., et al., for the RE-COVER II trial investigators.  Treatment of Acute Venous Th romboembolism with Dabigatran or Warfarin and Pooled  Analysis. Circulation. 2014; 129: 764—772. 
9. The EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Th   romboembolism. N Engl J Med. 2010; 363: 2499—2510.
10. The EINSTEIN—PE Investigators. Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism. N Engl J Med. 2012; 366: 1287—1297.
11. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A., et al., for the AMPLIFY Investigators. Oral Apixaban for  the Treatment of Acute Venous Th romboembolism. N Engl J Med. 2013; 369: 799—808. 
12. Werth S., Bauersachs R., Gerlach H., Rabe E., et al. Superfi cial vein thrombosis treated  for 45 days with rivaroxaban versus fondaparinux: rationale and design of the SURPRISE  trial. J Th romb Th rombol. 2016; 42: 197—204. 
13. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al., the RE-LY Steering Committee and  Investigators. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med.  2009; 361: 1139—1151.
14. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al., for the ARISTOTLE Committees and  Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fi brillation. N Engl J Med.  2011; 365: 981—992.
15. Patel M.R., Mahaff ey K.W., Garg J., et al., for the ROCKET-AF Investigators.  Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fi brillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883— 891.
16. Mega J.L., BraunwaldHYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/? term=Braunwald%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22077192» E.,  WiviottHYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/? term=Wiviott%20SD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22077192» S.D., et al.; ATLAS ACS 2—TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute  coronary syndrome. N HYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/22077192»EnglHYPERLINK  «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22077192» J Med. 2012; 366: 9—19.
17. Lip G.Y., Windecker S., Huber K., et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fi  brillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing  percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European  Society of Cardiology Working Group on Th rombosis, European Heart Rhythm Association  (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and  European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society  (HRS) and Asia-Pacifi c Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J. 2014; 35: 3155—3179.
18. Dans A.L., Connolly S.J., Wallentin L., et al. Concomitant Use of Antiplatelet Th erapy  with Dabigatran or Warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) Trial. Circulation. 2013; 127: 634—640.
19. Gibson C.M., Mehran R., Bode C., et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial  Fibrillation Undergoing PCI. N Engl J Med. 2016; 375: 2423—2434.

Похожие статьи